医薬品にニトロソアミン生成のリスクはありますか？

• 医薬品中のニトロソアミンの存在は、2型糖尿病、高血圧、胸焼けなどに処方される一般的な医薬品に含まれていることが確認されたため、製薬業界にとって大きな焦点となっている。 医薬品中のニトロソアミン不純物のリスクを抑えるため、現在いくつかの市場では、メーカーが2022年第3四半期までに改質戦略と緩和計画を提示する法的義務が差し迫っている。
• 既存および将来の医薬品におけるニトロソアミン生成のリスクを低減するための潜在的な緩和戦略、および米国食品医薬品局（FDA）が推奨するアプローチは、ニトロソアミン遮断剤として抗酸化剤を製剤に含めることである。
• さらに、DSMが高品質の賦形剤ポートフォリオと専門家サービスによって、ニトロソアミンの新しい規制基準を満たすためにどのようにメーカーをサポートしているかをご覧ください。 

ニトロソアミン生成の懸念：重要な事実

ニトロソアミンは強力な遺伝毒素であり、ヒトに対する発がん性物質の可能性が高く、長期間にわたって定期的に服用した場合、がんのリスクが高まる可能性がある。 2018年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、高血圧の治療に常用される医薬品であるバルサルタンにN-ニトロソジメチルアミン  （NDMA）が含まれていることを指摘し、市場からの回収につながった。それ以来、胸焼けや2型糖尿病の治療に処方される他の一般的な医薬品でもニトロソアミンの生成が確認されている。

ニトロソアミン不純物問題は現在、製薬業界にとって世界的な規制の最優先事項となっており、医薬品メーカーには国によって2022年第3四半期までにリスク軽減計画を提示する法的義務が差し迫っている。 2020年9月、FDAは米国における医薬品供給の安全性を確保するため、業界向けのガイダンスを発表し、医薬品中の不純物ニトロソアミンを検出・防止するため、原薬・製剤メーカーが従うべき3段階の緩和戦略を推奨した。 欧州医薬品庁（EMA）も同様のリスク評価活動を開始している。 新規制に対応するため、製剤メーカーは既存の医薬品や将来の開発品におけるニトロソアミンの生成を抑制する緩和戦略を策定するために、今すぐ行動しなければならない。

ニトロソアミン生成はどのようにして起こるのか？

医薬品中のニトロソアミン不純物は、亜硝酸塩と脆弱なアミンが存在する場合に発生する。 ニトロソアミン形成の前提条件は、第二級アミンのようなニトロソアミン形成の影響を受けやすい官能基の存在、または亜硝酸塩から亜硝酸塩のようなニトロソ化剤が存在するかその場で形成されることである。

第一の活性化ステップでは、亜硝酸イオンは、特に酸性条件下で、N₂O₃ またはNO+などのニトロソ化剤に容易に変化する。 第二のステップでは、これらのニトロソ化剤は、第二級または第三級アミンなどの脆弱なアミンと反応し、その結果ニトロソアミンが形成される。

ニトロソアミン生成のリスクが最も高い医薬品は、第二級または第三級アミン、あるいは第三級アンモニウム塩からなる構造を持つ医薬品有効成分（API）を含むものである。 また、第三級または第四級アミンを含む緩衝剤によって有効成分が安定化されている医薬品や、第二級または第三級アミン、あるいは第四級アンモニウム塩を含む賦形剤を含む医薬品にもリスクがある。

FDAが推奨する緩和戦略：ニトロソアミン形成阻害剤としてのアスコルビン酸とα-トコフェロール

医薬品におけるニトロソアミン生成のリスクを最小化するため、FDAは最近、一般的に使用されている抗酸化剤であるアスコルビン酸やα-トコフェロールを賦形剤として医薬品製剤に添加する緩和策を強調している。¹ 数あるニトロソアミン阻害剤の中でも、多くのニトロソ化剤と反応するアスコルビン酸に最も注目が集まっている。 さらに、アスコルビン酸もα-トコフェロールも、ニトロソアミン生成を阻害するだけでなく、完成した医薬品製剤中で安全性の懸念なく安定剤として作用するという利点もある。 したがって、この2つの賦形剤は、製剤化担当者に、ニトロソアミン生成のリスクを最小化する医薬品の再設計、あるいは新薬の開発において、信頼性が高く安全な機会を提供する。

信頼できるパートナーとリスクのない製剤を開発する

医薬品中のニトロソアミン生成に関する新たな規制要件を満たすには、独特で複雑な課題が伴うことを理解しています。 これには原料だけでなく、パートナーが必要です。 製薬業界の目的主導型イノベーションパートナーとして、DSMはこれらの差し迫った問題に対処するためのソリューションを持っています。 当社は、GMP準拠のアスコルビン酸とα-トコフェロール賦形剤の品質と持続可能な供給を組み込んだ計画の作成を支援する能力を持っています。

当社は、高品質の賦形剤とそれを用いた製剤化の知識に加えて、化学と毒性学の専門知識を提供しています。 70年以上にわたり、当社の専門的なサービスは、世界中の製剤メーカーが医薬品市場全体の規制上の問題を克服するのを支援しており、当社は、今後発生する可能性のある緊急の課題に対処するためのパートナーとして選ばれています。 このため、当社は、ニトロソアミン生成に関する新たな規制基準の遵守をサポートする準備が整っています。