Loopt uw farmaceutische geneesmiddel risico op nitrosaminevorming?

• De aanwezigheid van nitrosaminen in geneesmiddelen is een belangrijk aandachtspunt geworden voor de farmaceutische industrie nadat deze werden geïdentificeerd in veelgebruikte geneesmiddelen die worden voorgeschreven voor diabetes type 2, hoge bloeddruk en brandend maagzuur. Om het risico van nitrosamineverontreinigingen in geneesmiddelen te beperken, zijn fabrikanten nu op verschillende markten wettelijk verplicht om voor het derde kwartaal van 2022 herbereidingsstrategieën en risicobeperkingsplannen te presenteren.
• Een mogelijke strategie - en door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) aanbevolen aanpak - om het risico van nitrosaminevorming in bestaande en toekomstige farmaceutische producten te verminderen, is het opnemen van antioxidanten in formules als nitrosamineblokkeerders.
• Lees verder voor meer informatie over de voordelen van antioxidanten en ontdek hoe DSM fabrikanten ondersteunt bij het voldoen aan de nieuwe wettelijke criteria voor nitrosaminen met zijn hoogwaardige assortiment hulpstoffen en deskundige diensten. 

Nitrosaminevorming: de belangrijkste feiten

Nitrosaminen zijn krachtige genotoxinen en waarschijnlijk kankerverwekkende stoffen voor de mens, die bij regelmatig gebruik over een lange periode het risico op kanker kunnen verhogen. In juni 2018 bracht de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de aanwezigheid van N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan - een geneesmiddel dat regelmatig wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk - onder de aandacht, wat leidde tot het terugroepen van het geneesmiddel van de markt. Sindsdien is ontdekt dat nitrosaminevorming optreedt in andere veelgebruikte geneesmiddelen die worden voorgeschreven voor de behandeling van brandend maagzuur en diabetes type 2.

Het probleem van de onzuiverheid van nitrosaminen staat nu bovenaan de prioriteitenlijst van de wereldwijde regelgeving voor de farmaceutische industrie en heeft geleid tot een op handen zijnde wettelijke verplichting voor geneesmiddelenfabrikanten om hun risicobeperkingsplannen te presenteren voor het derde kwartaal van 2022, afhankelijk van het land. In september 2020 publiceerde de FDA richtlijnen voor de industrie om de veiligheid van medicijnleveringen in de VS te helpen garanderen. Er werd een drie-stappen-strategie aanbevolen die fabrikanten van API's en geneesmiddelen zouden moeten volgen om verwerpelijke niveaus van nitrosamineverontreinigingen in farmaceutische producten op te sporen en te voorkomen. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) is ook begonnen met soortgelijke risicobeoordelingen. Om aan de nieuwe regelgeving te voldoen, moeten formuleerders nu actie ondernemen en strategieën ontwikkelen om de vorming van nitrosaminen in hun bestaande farmaceutische producten en toekomstige ontwikkelingen te beperken.

Hoe ontstaat nitrosamine?

Nitrosamineverontreinigingen in geneesmiddelen ontstaan wanneer nitriet en kwetsbare amines aanwezig zijn. De voorwaarden voor nitrosaminevorming zijn de aanwezigheid van functionele groepen die gevoelig zijn voor nitrosaminevorming, zoals secundaire amines, of de aanwezigheid of in situ vorming van een nitroserende stof - zoals salpeterzuur - uit nitriet.

In een eerste activeringsstap kunnen nitrietionen gemakkelijk veranderen in nitroserende stoffen zoals N₂O₃ of NO+, vooral onder zure omstandigheden. In de tweede stap reageren deze nitroserende stoffen met kwetsbare amines, zoals secundaire of tertiaire amines, waardoor nitrosaminen worden gevormd.

Geneesmiddelen met het grootste risico op nitrosaminevorming zijn geneesmiddelen die werkzame farmaceutische bestanddelen (API's) bevatten waarvan de structuur bestaat uit secundaire of tertiaire aminen of tertiaire ammoniumzouten. Er is ook een risico in geneesmiddelen waarvan de werkzame stof wordt gestabiliseerd door buffers die tertiaire of quaternaire aminen bevatten, evenals in geneesmiddelen waarvan een excipiëns secundaire of tertiaire aminen of quaternaire ammoniumzouten bevat.

Een door de FDA aanbevolen risicobeperkende strategie: Ascorbinezuur en alfatocoferol als blokkeerders van nitrosaminevorming

Om het risico op de vorming van nitrosaminen in farmaceutische producten te minimaliseren, heeft de FDA onlangs een risicobeperkende strategie onder de aandacht gebracht waarbij veelgebruikte antioxidanten, ascorbinezuur of alfa-tocoferol, als hulpstoffen aan geneesmiddelformuleringen worden toegevoegd.¹ Van de vele nitrosamineremmers is de meeste aandacht uitgegaan naar ascorbinezuur, dat reageert met een aantal nitroserende stoffen. Bovendien hebben zowel ascorbinezuur als alfatocoferol, naast het blokkeren van de vorming van nitrosaminen, als bijkomend voordeel dat ze als stabilisatoren fungeren in de formulering van het eindproduct zonder veiligheidsproblemen. Daarom bieden de twee hulpstoffen formuleerders betrouwbare en veilige mogelijkheden om hun geneesmiddelen te herontwerpen - of nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen - die het risico van nitrosaminevorming minimaliseren.

Ontwikkel risicovrije formules met een vertrouwde partner

We begrijpen dat het voldoen aan nieuwe wettelijke vereisten met betrekking tot de vorming van nitrosaminen in geneesmiddelen unieke en complexe uitdagingen met zich mee kan brengen. Hier is meer voor nodig dan alleen ingrediënten; hier is een partner voor nodig. Als doelgerichte innovatiepartner in de farmaceutische industrie heeft DSM oplossingen om deze dringende problemen aan te pakken. We kunnen je helpen bij het opstellen van een plan waarin onze kwaliteit en duurzame levering van GMP-conforme ascorbinezuur en alfa-tocoferol hulpstoffen zijn opgenomen.

Naast onze hoogwaardige hulpstoffen - en de kennis om daarmee te formuleren - bieden we sterke expertise in chemie en toxicologie. Al meer dan 70 jaar helpen onze deskundige diensten formuleerders van geneesmiddelen over de hele wereld bij het oplossen van problemen op het gebied van regelgeving in de farmaceutische markt, waardoor wij de partner bij uitstek zijn voor het aanpakken van dringende uitdagingen die zich kunnen voordoen. Hierdoor zijn we goed voorbereid om u te ondersteunen bij het voldoen aan de nieuwe wettelijke criteria voor nitrosaminevorming.