Votre produit pharmaceutique présente-t-il un risque de formation de nitrosamines ?

• La présence de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques est devenue une préoccupation majeure de l'industrie pharmaceutique après leur identification dans des produits pharmaceutiques courants prescrits pour le diabète de type 2, l'hypertension artérielle et les brûlures d'estomac. Pour limiter le risque de présence d'impuretés de nitrosamine dans les médicaments, plusieurs marchés imposent désormais aux fabricants l'obligation imminente de présenter des stratégies de reformulation et des plans d'atténuation d'ici au troisième trimestre 2022.
• Une stratégie d'atténuation potentielle - et une approche recommandée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis - pour réduire le risque de formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques existants et futurs consiste à inclure des antioxydants dans les formulations en tant que bloqueurs de nitrosamines.
• Lisez la suite pour en savoir plus sur les avantages des antioxydants, et découvrez comment DSM aide les fabricants à répondre aux nouveaux critères réglementaires pour les nitrosamines grâce à son portefeuille d'excipients de haute qualité et à ses services d'experts. 

Préoccupations relatives à la formation de nitrosamines : les faits essentiels

Les nitrosamines sont de puissantes génotoxines et des agents cancérigènes probables pour l'homme qui, s'ils sont consommés régulièrement sur une longue période, peuvent augmenter le risque de cancer. En juin 2018, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a attiré l'attention sur la présence de N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans le valsartan - un médicament régulièrement utilisé pour traiter l'hypertension artérielle - entraînant son rappel du marché. Depuis lors, on a constaté la formation de nitrosamines dans d'autres médicaments courants prescrits pour le traitement des brûlures d'estomac et du diabète de type 2.

La question de l'impureté des nitrosamines est désormais en tête des priorités réglementaires mondiales pour l'industrie pharmaceutique et a conduit à une obligation légale imminente pour les fabricants de médicaments de présenter leurs plans d'atténuation des risques d'ici le troisième trimestre 2022, selon le pays. En septembre 2020, la FDA a publié des lignes directrices à l'intention de l'industrie afin de garantir la sécurité de l'approvisionnement en médicaments aux États-Unis. Elle a recommandé une stratégie d'atténuation en trois étapes que les fabricants d'IPA et de produits pharmaceutiques devraient suivre pour détecter et prévenir les niveaux indésirables d'impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques. L'Agence européenne des médicaments (EMA) a également lancé des activités similaires d'évaluation des risques. Pour se conformer aux nouvelles réglementations, les formulateurs doivent agir dès maintenant pour développer des stratégies d'atténuation afin de limiter la formation de nitrosamines dans leurs produits pharmaceutiques existants et dans leurs futurs développements.

Comment se produit la formation de nitrosamine ?

Les impuretés de nitrosamine dans les produits pharmaceutiques apparaissent en présence de nitrite et d'amines vulnérables. Les conditions préalables à la formation de nitrosamines sont la présence de groupes fonctionnels susceptibles de former des nitrosamines, tels que les amines secondaires, ou la présence ou la formation in situ d'un agent nitrosant - tel que l'acide nitreux - à partir du nitrite.

Dans une première étape d'activation, les ions nitrites peuvent facilement se transformer en agents nitrosants tels que N₂O₃ ou NO+, en particulier dans des conditions acides. Dans un deuxième temps, ces agents nitrosants réagissent avec des amines vulnérables, telles que des amines secondaires ou tertiaires, ce qui entraîne la formation de nitrosamines.

Les produits pharmaceutiques les plus exposés au risque de formation de nitrosamines sont ceux qui contiennent des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) dont la structure comprend des amines secondaires ou tertiaires, ou des sels d'ammonium tertiaire. Il existe également un risque dans les médicaments où l'actif est stabilisé par des tampons contenant des amines tertiaires ou quaternaires, ainsi que dans les produits pharmaceutiques où tout excipient contient des amines secondaires ou tertiaires, ou des sels d'ammonium quaternaire.

Une stratégie d'atténuation recommandée par la FDA : L'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol comme bloqueurs de la formation de nitrosamines

Afin de minimiser le risque de formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques, la FDA a récemment mis en avant une stratégie d'atténuation qui consiste à ajouter des antioxydants couramment utilisés, l'acide ascorbique ou l'alpha-tocophérol, aux formulations de médicaments en tant qu'excipients.¹ Parmi les nombreux inhibiteurs de nitrosamines, l'acide ascorbique, qui réagit avec un certain nombre d'agents nitrosants, a fait l'objet d'une attention toute particulière. En outre, l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol bloquent la formation de nitrosamines et présentent l'avantage supplémentaire d'agir comme stabilisateurs dans la formulation du produit pharmaceutique fini sans poser de problèmes de sécurité. Par conséquent, les deux excipients offrent aux formulateurs des possibilités fiables et sûres de revoir la conception de leurs produits pharmaceutiques - ou de développer de nouveaux médicaments - afin de minimiser le risque de formation de nitrosamines.

Développer des formulations sans risque avec un partenaire de confiance

Nous comprenons que le respect des nouvelles exigences réglementaires concernant la formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques peut s'accompagner de défis uniques et complexes. Il faut plus que des ingrédients, il faut un partenaire. En tant que partenaire de l'innovation dans l'industrie pharmaceutique, DSM a des solutions pour répondre à ces questions urgentes. Nous avons la capacité de vous aider à préparer un plan intégrant notre qualité et notre approvisionnement durable en excipients d'acide ascorbique et d'alpha-tocophérol conformes aux BPF.

Outre nos excipients de haute qualité - et les connaissances nécessaires pour les formuler - nous disposons d'une solide expertise en chimie et en toxicologie. Depuis plus de 70 ans, nos services experts ont aidé les formulateurs de médicaments du monde entier à surmonter les problèmes réglementaires sur le marché pharmaceutique, nous positionnant comme le partenaire de choix pour relever les défis urgents qui peuvent se présenter. Nous sommes donc bien préparés pour vous aider à respecter les nouveaux critères réglementaires relatifs à la formation de nitrosamines.