Besteht für Ihr pharmazeutisches Produkt das Risiko der Nitrosaminbildung?

• Das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln ist zu einem wichtigen Thema für die Pharmaindustrie geworden, nachdem sie in gängigen Arzneimitteln gegen Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und Sodbrennen nachgewiesen wurden. Um das Risiko von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln zu begrenzen, sind die Hersteller in mehreren Märkten nun gesetzlich verpflichtet, bis zum 3. Quartal 2022 Strategien zur Neuformulierung und Pläne zur Risikominderung vorzulegen.
• Eine mögliche Strategie zur Verringerung des Risikos der Nitrosaminbildung in bestehenden und künftigen Arzneimitteln - und ein von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) empfohlener Ansatz - ist die Aufnahme von Antioxidantien als Nitrosamin-Blocker in Formulierungen.
• Lesen Sie weiter, um mehr über die Vorteile von Antioxidantien zu erfahren und entdecken Sie, wie DSM die Hersteller bei der Einhaltung der neuen regulatorischen Kriterien für Nitrosamine mit seinem hochwertigen Hilfsstoffportfolio und seinen fachkundigen Dienstleistungen unterstützt. 

Bedenken hinsichtlich der Nitrosaminbildung: die wichtigsten Fakten

Nitrosamine sind starke Gentoxine und wahrscheinliche Karzinogene für den Menschen, die bei regelmäßiger Einnahme über einen langen Zeitraum das Krebsrisiko erhöhen können. Im Juni 2018 machte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) auf das Vorhandensein von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in Valsartan aufmerksam - einem Medikament, das regelmäßig zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt wird - und rief es vom Markt zurück. Seitdem wurde festgestellt, dass die Bildung von Nitrosaminen auch in anderen gängigen Arzneimitteln vorkommt, die zur Behandlung von Sodbrennen und Typ-2-Diabetes verschrieben werden.

Das Problem der Nitrosaminverunreinigungen steht nun ganz oben auf der Liste der globalen regulatorischen Prioritäten für die pharmazeutische Industrie und hat zu einer bevorstehenden gesetzlichen Verpflichtung für Arzneimittelhersteller geführt, ihre Risikominderungspläne je nach Land bis zum dritten Quartal 2022 vorzulegen. Im September 2020 hat die FDA einen Leitfaden für die Industrie herausgegeben, um die Sicherheit der Arzneimittelversorgung in den USA zu gewährleisten. Sie empfahl eine dreistufige Strategie zur Eindämmung von Nitrosaminverunreinigungen in pharmazeutischen Produkten, die Hersteller von Wirkstoffen und Arzneimitteln befolgen sollten, um unzulässige Nitrosamingehalte zu erkennen und zu vermeiden. Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat ähnliche Risikobewertungen eingeleitet. Um die neuen Vorschriften zu erfüllen, müssen die Formulierer jetzt handeln und Strategien entwickeln, um die Bildung von Nitrosaminen in ihren bestehenden pharmazeutischen Produkten und zukünftigen Entwicklungen zu begrenzen.

Wie kommt es zur Bildung von Nitrosaminen?

Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln treten auf, wenn Nitrit und anfällige Amine vorhanden sind. Voraussetzung für die Bildung von Nitrosaminen ist das Vorhandensein von funktionellen Gruppen, die für die Bildung von Nitrosaminen anfällig sind, wie z. B. sekundäre Amine, oder das Vorhandensein oder die In-situ-Bildung eines Nitrosierungsmittels - wie einer salpetrigen Säure - aus Nitrit.

In einem ersten Aktivierungsschritt können sich Nitrit-Ionen leicht in Nitrosierungsmittel wie N₂O₃ oder NO+ umwandeln, insbesondere unter sauren Bedingungen. Im zweiten Schritt reagieren diese Nitrosierungsmittel mit empfindlichen Aminen, wie z. B. sekundären oder tertiären Aminen, und es entstehen Nitrosamine.

Am stärksten gefährdet für die Bildung von Nitrosaminen sind Arzneimittel, die aktive pharmazeutische Wirkstoffe (API) enthalten, deren Struktur aus sekundären oder tertiären Aminen oder tertiären Ammoniumsalzen besteht. Ein Risiko besteht auch bei Arzneimitteln, deren Wirkstoff durch Puffer stabilisiert wird, die tertiäre oder quaternäre Amine enthalten, sowie bei Arzneimitteln, deren Hilfsstoffe sekundäre oder tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumsalze enthalten.

Eine von der FDA empfohlene Strategie zur Risikominderung: Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol als Blocker der Nitrosaminbildung

Um das Risiko der Nitrosaminbildung in pharmazeutischen Produkten zu minimieren, hat die FDA vor kurzem eine Strategie zur Risikominderung vorgestellt, bei der üblicherweise verwendete Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Alpha-Tocopherol als Hilfsstoffe zu Arzneimittelformulierungen hinzugefügt werden.¹ Unter den zahlreichen Nitrosamin-Inhibitoren hat sich die Aufmerksamkeit vor allem auf Ascorbinsäure konzentriert, die mit einer Reihe von Nitrosierungsmitteln reagiert. Darüber hinaus blockieren sowohl Ascorbinsäure als auch Alpha-Tocopherol die Nitrosaminbildung und haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie in der fertigen Arzneimittelformulierung ohne Sicherheitsbedenken als Stabilisatoren wirken. Daher bieten die beiden Hilfsstoffe den Formulierern zuverlässige und sichere Möglichkeiten, ihre Arzneimittel umzugestalten - oder neue Arzneimittel zu entwickeln -, die das Risiko der Nitrosaminbildung minimieren.

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