Seu produto farmacêutico corre o risco de formação de nitrosaminas?

• A presença de nitrosaminas em medicamentos tornou-se um grande foco para o setor farmacêutico após sua identificação em produtos farmacêuticos comuns prescritos para diabetes tipo 2, pressão alta e azia. Para limitar o risco de impurezas de nitrosaminas em medicamentos, existe agora uma obrigação legal iminente em vários mercados para que os fabricantes apresentem estratégias de reformulação e planos de mitigação até o terceiro trimestre de 2022.
• Uma estratégia de mitigação em potencial - e uma abordagem recomendada pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) - para diminuir o risco de formação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos existentes e futuros é incluir antioxidantes nas formulações como bloqueadores de nitrosaminas.
• Continue lendo para saber mais sobre os benefícios dos antioxidantes, além de descobrir como a DSM está ajudando os fabricantes a atender aos novos critérios regulatórios para nitrosaminas com seu portfólio de excipientes de alta qualidade e serviços especializados. 

Preocupações com a formação de nitrosaminas: os principais fatos

As nitrosaminas são genotoxinas potentes e prováveis carcinógenos humanos que, se ingeridos regularmente por um longo período de tempo, podem aumentar o risco de câncer. Em junho de 2018, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) chamou a atenção para a presença de N-nitrosodimetilamina (NDMA) no valsartan - um medicamento usado regularmente para tratar a pressão alta - levando ao seu recolhimento do mercado. Desde então, descobriu-se que a formação de nitrosaminas ocorre em outros medicamentos comuns prescritos para o tratamento de azia e diabetes tipo 2.

A questão da impureza de nitrosamina está agora no topo das prioridades regulatórias globais do setor farmacêutico e levou a uma obrigação legal iminente para que os fabricantes de medicamentos apresentem seus planos de mitigação de risco até o terceiro trimestre de 2022, dependendo do país. Em setembro de 2020, a FDA emitiu orientações para o setor a fim de ajudar a garantir a segurança dos suprimentos de medicamentos nos EUA. Ela recomendou uma estratégia de mitigação em três etapas que os fabricantes de APIs e medicamentos devem seguir para detectar e evitar níveis questionáveis de impurezas de nitrosaminas em produtos farmacêuticos. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) também iniciou atividades de avaliação de risco semelhantes. Para atender às novas regulamentações, os formuladores devem agir agora para desenvolver estratégias de mitigação para limitar a formação de nitrosaminas em seus produtos farmacêuticos existentes e em desenvolvimentos futuros.

Como ocorre a formação de nitrosaminas?

Os pré-requisitos para a formação de nitrosaminas são a presença de grupos funcionais suscetíveis à formação de nitrosaminas, como aminas secundárias, ou a presença ou formação in situ de um agente nitrosante, como um ácido nitroso, a partir do nitrito.

Em uma primeira etapa de ativação, os íons de nitrito podem facilmente se transformar em agentes nitrosantes, como N₂O₃ ou NO+, especialmente em condições ácidas. Na segunda etapa, esses agentes nitrosantes reagem com aminas vulneráveis, como aminas secundárias ou terciárias, e, como resultado, são formadas nitrosaminas.

Os medicamentos com maior risco de formação de nitrosaminas são aqueles que contêm ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) cuja estrutura compreende aminas secundárias ou terciárias ou sais de amônio terciário. Também há risco em medicamentos em que o ativo é estabilizado por tampões contendo aminas terciárias ou quaternárias, bem como em medicamentos em que qualquer excipiente contém aminas secundárias ou terciárias ou sais de amônio quaternário.

Uma estratégia de atenuação recomendada pela FDA: ácido ascórbico e alfa-tocoferol como bloqueadores da formação de nitrosamina

Para minimizar o risco de formação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos, a FDA destacou recentemente uma estratégia de mitigação que detalha a adição de antioxidantes comumente usados, ácido ascórbico ou alfa-tocoferol, às formulações de medicamentos como excipientes.¹ Entre os muitos inibidores de nitrosaminas, a maior parte da atenção se concentrou no ácido ascórbico, que reage com vários agentes nitrosantes. Além disso, além de bloquear a formação de nitrosaminas, tanto o ácido ascórbico quanto o alfa-tocoferol trazem o benefício adicional de atuar como estabilizadores na formulação do medicamento acabado sem preocupações com a segurança.

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Entendemos que atender às novas exigências regulatórias relativas à formação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos pode trazer desafios únicos e complexos. Isso requer mais do que ingredientes; requer um parceiro. Como um parceiro de inovação orientado por propósitos no setor farmacêutico, a DSM tem soluções para lidar com essas questões prementes. Temos a capacidade de ajudá-lo a preparar um plano que incorpore nossa qualidade e fornecimento sustentável de excipientes de ácido ascórbico e alfa-tocoferol em conformidade com as BPF.

Além de nossos excipientes de alta qualidade - e do conhecimento para formular com eles -, oferecemos uma sólida experiência em química e toxicologia. Ao longo de 70 anos, nossos serviços especializados ajudaram os formuladores de medicamentos em todo o mundo a superar problemas regulatórios no mercado farmacêutico, posicionando-nos como o parceiro preferido para enfrentar os desafios urgentes que possam surgir. Isso nos torna bem preparados para ajudá-lo a aderir aos novos critérios regulatórios para a formação de nitrosaminas.