¿Existe riesgo de formación de nitrosaminas en su producto farmacéutico?

• La presencia de nitrosaminas en los medicamentos se ha convertido en un tema de gran interés para la industria farmacéutica tras su identificación en fármacos comunes recetados para la diabetes tipo 2, la hipertensión arterial y la acidez estomacal. Para limitar el riesgo de impurezas de nitrosaminas en los medicamentos, ahora existe una obligación legal inminente en varios mercados para que los fabricantes presenten estrategias de reformulación y planes de mitigación antes del tercer trimestre de 2022.
• Una posible estrategia de reducción del riesgo de formación de nitrosaminas en los productos farmacéuticos actuales y futuros, recomendada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), consiste en incluir antioxidantes en las fórmulas como bloqueadores de nitrosaminas.
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Preocupación por la formación de nitrosaminas: datos clave

Las nitrosaminas son potentes genotoxinas y probables carcinógenos humanos que, si se toman regularmente durante un largo periodo de tiempo, podrían aumentar el riesgo de cáncer. En junio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) llamó la atención sobre la presencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en el valsartán -un medicamento utilizado regularmente para tratar la hipertensión arterial-, lo que llevó a su retirada del mercado. Desde entonces, se ha descubierto la formación de nitrosaminas en otros fármacos comunes prescritos para el tratamiento de la acidez estomacal y la diabetes de tipo 2.

El problema de las impurezas de las nitrosaminas ocupa ahora el primer lugar entre las prioridades normativas mundiales de la industria farmacéutica y ha dado lugar a la inminente obligación legal de que los fabricantes de medicamentos presenten sus planes de mitigación de riesgos antes del tercer trimestre de 2022, dependiendo del país. En septiembre de 2020, la FDA publicó una guía para la industria con el fin de ayudar a garantizar la seguridad del suministro de medicamentos en EE.UU. Recomendaba una estrategia de mitigación en tres fases que los fabricantes de principios activos y productos farmacéuticos deberían seguir para detectar y prevenir niveles objetables de impurezas de nitrosamina en los productos farmacéuticos. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también ha iniciado actividades similares de evaluación de riesgos. Para cumplir las nuevas normativas, los formuladores deben actuar ahora para desarrollar estrategias de mitigación que limiten la formación de nitrosaminas en sus productos farmacéuticos actuales y futuros.

¿Cómo se produce la formación de nitrosaminas?

Las impurezas de nitrosamina en los productos farmacéuticos se producen cuando hay nitrito y aminas vulnerables. Los requisitos previos para la formación de nitrosaminas son la presencia de grupos funcionales susceptibles a la formación de nitrosaminas, como las aminas secundarias, o la presencia o formación in situ de un agente nitrosante -como un ácido nitroso- a partir de nitrito.

En un primer paso de activación, los iones nitrito pueden transformarse fácilmente en agentes nitrosantes como N₂O₃ o NO+, especialmente en condiciones ácidas. En el segundo paso, estos agentes nitrosantes reaccionan con aminas vulnerables, como las aminas secundarias o terciarias, y como resultado se forman nitrosaminas.

Los medicamentos con mayor riesgo de formación de nitrosaminas son los que contienen principios activos farmacéuticos (API) cuya estructura está formada por aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio terciario. También existe riesgo en fármacos en los que el activo se estabiliza mediante tampones que contienen aminas terciarias o cuaternarias, así como en productos farmacológicos en los que cualquier excipiente contiene aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio cuaternario.

Una estrategia de mitigación recomendada por la FDA: Ácido ascórbico y alfa-tocoferol como bloqueantes de la formación de nitrosaminas

Con el fin de minimizar el riesgo de formación de nitrosaminas en los productos farmacéuticos, la FDA ha destacado recientemente una estrategia de mitigación que detalla la adición de antioxidantes de uso común, ácido ascórbico o alfa-tocoferol, a las formulaciones de medicamentos como excipientes.¹ Entre los muchos inhibidores de nitrosaminas, la mayor parte de la atención se ha centrado en el ácido ascórbico, que reacciona con una serie de agentes nitrosantes. Por otra parte, además de bloquear la formación de nitrosaminas, tanto el ácido ascórbico como el alfa-tocoferol aportan la ventaja añadida de actuar como estabilizadores en la formulación del producto farmacéutico acabado sin problemas de seguridad. Por lo tanto, los dos excipientes ofrecen a los formuladores oportunidades fiables y seguras para rediseñar sus productos farmacéuticos -o desarrollar nuevos medicamentos- que minimicen el riesgo de formación de nitrosaminas.

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Además de nuestros excipientes de alta calidad -y el conocimiento para formular con ellos- ofrecemos una sólida experiencia en química y toxicología. A lo largo de 70 años, nuestros servicios expertos han ayudado a formuladores de medicamentos de todo el mundo a superar problemas normativos en todo el mercado farmacéutico, lo que nos ha posicionado como el socio de elección para abordar los retos urgentes que puedan surgir. Por ello, estamos bien preparados para ayudarle a cumplir los nuevos criterios normativos sobre la formación de nitrosaminas.