専門家に聞く：アスコルビン酸は医薬品中のニトロソアミンリスクをどのように軽減することができますか？

ニトロソアミンリスクの軽減：医薬品安全性におけるアスコルビン酸の役割。

概要

• 多くのニトロソアミンは既知の発がん物質であり、一般的な遺伝毒性および腫瘍形成活性を示す。¹ 2018年以降、医薬品規制当局から、開発中および市販中の医薬品の両方においてニトロソアミン生成のリスクを評価し、低減するよう圧力がかかっている。
• 亜硝酸スカベンジャー（アスコルビン酸やα-トコフェロールなど）は、亜硝酸反応性種をクエンチすることによって最終的にニトロソ化反応を阻害するため、医薬品製剤中のニトロソアミンリスクを軽減する機能性賦形剤として有用である。
• Excipient World 2024 でのプレゼンテーションの中で、dsm-FirmenichのGlobal Science and Innovation Lead PharmaであるAnne-Cécile Bayne博士は、アスコルビン酸を中心に、亜硝酸捕捉剤を使用したニトロソアミン軽減のための重要な検討事項について概説した。

Nitrosamines are abundant carcinogens found in a number of sources, including processed food and tobacco smoke. They have been studied for decades, with their first link to cancer being described back in the 1950s.² But concerns about nitrosamines in the pharmaceutical industry only really came to the fore in 2018, when they were found in some common drugs, including ranitidine, nizatidine and metformin, resulting in a number of recalls.¹ Since then, regulatory bodies – including the U.S. Food & Drug Administration (FDA) – have increased scrutiny of nitrosamines, requiring companies to evaluate, measure and mitigate them in their products. While the acceptable intake limits will no doubt change as the evidence for the safety and carcinogenicity of nitrosamines evolves, the need for a solution to control their presence will stay. During her presentation – xml-ph-0005@deep この記事では、彼女の講演から得られた重要な洞察を紹介する。

1. 医薬品中のニトロソアミンはどのようにして生成されるのか？ 

ニトロソアミンは、ニトロソ化剤と第二級または第三級アミンとの化学反応によって生成される。 ニトロソアミン生成の条件は医薬品製造のあらゆる段階で存在する可能性があり、その制御は特に困難である。 リスクは、医薬品有効成分（API）の化学構造、製剤の賦形剤、溶媒、水、製造工程、さらには包装や保管の決定などの変数によって影響を受ける可能性がある。 ニトロソアミンの生成に対処するために、新規成分の強力な適格性評価プログラムや製剤中のニトロソ化剤のレベルを確実に低く保つことなど、実施できる戦略は数多くある。 役立つ可能性がある解決策の1つは、亜硝酸塩捕捉剤を使用してニトロソアミンの生成を低減または阻止することである。

2.  、亜硝酸スカベンジャーはどのようなもので、どのようにしてニトロソアミンの生成を抑えることができるのか？

亜硝酸塩は医薬品中の不純物として存在することが多く、亜硝酸のようなニトロソ化剤に変換される可能性がある。 したがって、亜硝酸塩捕捉剤はニトロソアミンの生成を抑制する効果的な方法である。亜硝酸塩捕捉剤は、反応性の亜硝酸塩を消光し、最終的にニトロソ化反応を阻害することで機能する。 亜硝酸塩捕捉剤は数多く知られているが、すべてが医薬品に使用できるわけではない。FDAの不活性成分データベース（IID）に掲載されているのはごくわずかである³ 。しかし、これらでさえ、その活性、作用できる環境、外部化合物との相互作用に関する特性はさまざまである。これまでのところ、アスコルビン酸とα-トコフェロールが一貫して良好な結果を示しており、両者ともニトロソアミン軽減のために探索する価値のある戦略としてFDAが言及している^4,5,6

3. ニトロソアミンリスクを低減する機能性賦形剤としてのアスコルビン酸について、我々は何を知っているか？ 

Multiple studies have demonstrated that ascorbic acid and alpha-tocopherol are safe and effective nitrite scavengers; recent publications also show no impact on drug absorption at low levels.^5,7,8,9 Internal research at dsm-firmenich, outlined in the presentation, includes further studies on the efficacy of ascorbic acid in reducing nitrosamine formation. Firstly, we looked at the ability of ascorbic acid to decrease the amount of nitrite in a placebo tablet. We saw that it was able to reduce nitrite levels when used in a tablet produced by either direct compression or wet-granulation, with its effects increasing with higher concentrations – up to one percent. Next, we investigated ascorbic acid in a standard tablet formulation with a model API. We subjected a control and a formulation containing one percent ascorbic acid to two weeks of stress testing at high temperature and humidity and compared nitrosamine content after thi

4.   ニトロソアミン緩和のための新成分としてアスコルビン酸を医薬品製剤に配合することを、規制機関はどのように考えるか？  

Regulatory agencies, like the US Food and Drug Administration (FDA), are adding measures to facilitate the inclusion of nitrosamine mitigation agents, such as antioxidants like ascorbic acid and alpha-tocopherol, in drug formulations. According to the new guidance to the industry released by the FDA in September 2024¹⁰, when ascorbic acid is included in quantities up to 10 mg/dose (or maximum daily exposure, whichever is lower) in formulations containing Biopharmaceutics Classification System (BCS) I, II and III drugs, companies may demonstrate bioavailability (BA) / bioequivalence (BE) equivalency of reformulated products simply by providing comparative dissolution data in different pH conditions that confirm the lack of any adverse effect of said antioxidant on drug performance. This flexibility reflects cost and time saving opportunities, will significantly facilitate approval of reformulated products containing antioxidants like ascorbic acid, and en

5. アスコルビン酸を使用する際、配合者は何を考慮する必要があるか？  

亜硝酸レベルの低い原薬や賦形剤と組み合わせて亜硝酸捕捉剤を低濃度（たとえ1％以下でも）使用することで、ニトロソアミンを大幅に減少させることが示されている。 しかし、アスコルビン酸はさまざまな純度やグレードのものが市販されているため、製剤を開発する際には、その効果がどのように影響するかを評価することが重要である。 一般的に、超微粉末の粒径が小さいほど亜硝酸捕捉剤と亜硝酸塩源との接触が緊密になり、効率が高くなる。 また、直接圧縮に比べて湿式造粒の方がニトロソアミン生成のリスクが高くなるため、製造経路を考慮することも重要である。ビタミン純度それ自体も最終的な製剤の品質に最終的に影響するため、医薬品開発時に考慮すべき主要な事項である。 dsm-firmenichは、製薬業界における目的主導型のイノベーション・パートナーとして、高品質の製品を提供するだけでなく、既存の医薬品の改良であれ、新しい医薬品の開発であれ、亜硝酸捕捉剤を医薬品にうまく使用するための技術指導も行うことができます。