Pergunte ao especialista: como o ácido ascórbico pode ajudar a reduzir o risco de nitrosamina em produtos farmacêuticos?

Mitigando os riscos da nitrosamina: o papel do ácido ascórbico na segurança dos medicamentos.

Resumo

• Muitas nitrosaminas são carcinógenos conhecidos, exibindo atividades genotóxicas e tumorigênicas comuns.¹ Desde 2018, tem havido pressão por parte dos reguladores farmacêuticos para avaliar e reduzir o risco de formação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos em desenvolvimento e no mercado.
• Os removedores de nitrito, como o ácido ascórbico e o alfa-tocoferol, bloqueiam as reações de nitrosação ao extinguir as espécies reativas de nitrito, o que os torna úteis como excipientes funcionais para reduzir o risco de nitrosamina nas formulações de medicamentos.
• Em sua apresentação no site no Excipient World 2024, a Dra. Anne-Cécile Bayne, líder global de ciência e inovação na área farmacêutica da dsm-firmenich, delineou as principais considerações para a mitigação de nitrosaminas usando removedores de nitrito, com foco no ácido ascórbico.

Nitrosamines are abundant carcinogens found in a number of sources, including processed food and tobacco smoke. They have been studied for decades, with their first link to cancer being described back in the 1950s.² But concerns about nitrosamines in the pharmaceutical industry only really came to the fore in 2018, when they were found in some common drugs, including ranitidine, nizatidine and metformin, resulting in a number of recalls.¹ Since then, regulatory bodies – including the U.S. Food & Drug Administration (FDA) – have increased scrutiny of nitrosamines, requiring companies to evaluate, measure and mitigate them in their products. While the acceptable intake limits will no doubt change as the evidence for the safety and carcinogenicity of nitrosamines evolves, the need for a solution to control their presence will stay. During her presentation – xml-ph-0005@deep Este artigo apresenta as principais percepções de sua palestra.

1. Como as nitrosaminas são formadas em produtos farmacêuticos? 

As nitrosaminas são formadas por uma reação química entre um agente nitrosante e uma amina secundária ou terciária. As condições para a formação de nitrosaminas podem estar presentes em todos os estágios da produção de medicamentos, o que torna o controle particularmente desafiador. O risco pode ser afetado por variáveis que incluem a estrutura química do ingrediente farmacêutico ativo (API), excipientes da formulação, solventes, água, processo de fabricação e até mesmo decisões de embalagem e armazenamento. Há muitas estratégias que podem ser implementadas para lidar com a formação de nitrosaminas, incluindo programas de qualificação rigorosos para novos ingredientes e a garantia de que os níveis de agentes nitrosantes sejam mantidos baixos nas formulações. Uma solução que tem o potencial de ser útil é o uso de removedores de nitrito para reduzir ou impedir a formação de nitrosaminas.

2. Quais são os removedores de nitrito e como eles podem reduzir a formação de nitrosamina?

Os nitritos geralmente estão presentes como impurezas em produtos farmacêuticos e podem ser convertidos em agentes nitrosantes, como o ácido nitroso. A eliminação de nitritos é, portanto, uma maneira eficaz de inibir a formação de nitrosaminas. Os eliminadores de nitritos funcionam extinguindo os nitritos reativos e, por fim, bloqueiam a reação de nitrosação. Existem muitos eliminadores de nitritos conhecidos, mas nem todos são adequados para uso em produtos farmacêuticos. Apenas alguns estão listados no banco de dados de ingredientes inativos (IID) da FDA³, mas mesmo esses têm propriedades variáveis relacionadas à sua atividade, ao ambiente em que podem funcionar e às suas interações com compostos externos. Até o momento, o ácido ascórbico e o alfa-tocoferol apresentaram resultados consistentemente bons, e ambos foram mencionados pela FDA como estratégias que valem a pena ser exploradas para a redução de nitrosaminas.^4,5,6

3. O que sabemos sobre o ácido ascórbico como um excipiente funcional para reduzir o risco de nitrosamina? 

Multiple studies have demonstrated that ascorbic acid and alpha-tocopherol are safe and effective nitrite scavengers; recent publications also show no impact on drug absorption at low levels.^5,7,8,9 Internal research at dsm-firmenich, outlined in the presentation, includes further studies on the efficacy of ascorbic acid in reducing nitrosamine formation. Firstly, we looked at the ability of ascorbic acid to decrease the amount of nitrite in a placebo tablet. We saw that it was able to reduce nitrite levels when used in a tablet produced by either direct compression or wet-granulation, with its effects increasing with higher concentrations – up to one percent. Next, we investigated ascorbic acid in a standard tablet formulation with a model API. We subjected a control and a formulation containing one percent ascorbic acid to two weeks of stress testing at high temperature and humidity and compared nitrosamine content after thi

4. Como as agências reguladoras veem a inclusão do ácido ascórbico como um novo ingrediente para a mitigação de nitrosaminas em formulações de medicamentos?  

Regulatory agencies, like the US Food and Drug Administration (FDA), are adding measures to facilitate the inclusion of nitrosamine mitigation agents, such as antioxidants like ascorbic acid and alpha-tocopherol, in drug formulations. According to the new guidance to the industry released by the FDA in September 2024¹⁰, when ascorbic acid is included in quantities up to 10 mg/dose (or maximum daily exposure, whichever is lower) in formulations containing Biopharmaceutics Classification System (BCS) I, II and III drugs, companies may demonstrate bioavailability (BA) / bioequivalence (BE) equivalency of reformulated products simply by providing comparative dissolution data in different pH conditions that confirm the lack of any adverse effect of said antioxidant on drug performance. This flexibility reflects cost and time saving opportunities, will significantly facilitate approval of reformulated products containing antioxidants like ascorbic acid, and en

5. O que os formuladores precisam considerar ao usar o ácido ascórbico?  

O uso de baixos níveis de removedores de nitrito, mesmo abaixo de 1%, em combinação com APIs e excipientes com baixo nível de nitrito, demonstrou minimizar significativamente as nitrosaminas. No entanto, o ácido ascórbico está disponível comercialmente em uma variedade de purezas e graus, portanto, é importante avaliar como isso afetará sua eficácia ao desenvolver uma formulação. Em geral, o tamanho menor de partícula dos pós ultrafinos garante o contato mais próximo entre o removedor de nitrito e a fonte de nitrito, levando a uma maior eficiência. Também é importante considerar a rota de fabricação, pois a granulação úmida apresenta um risco maior de formação de nitrosaminas em comparação com a compressão direta. A pureza da vitamina em si também é uma consideração importante durante o desenvolvimento do medicamento, pois, em última análise, afeta a qualidade da formulação final. Como parceira de inovação orientada por objetivos no setor farmacêutico, a dsm-firmenich pode fornecer não apenas produtos de alta qualidade, mas também a orientação técnica para o uso bem-sucedido de removedores de nitrito em produtos farmacêuticos, seja na reformulação de medicamentos existentes ou no desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos.