Demandez à l'expert : comment l'acide ascorbique peut-il contribuer à réduire les risques liés aux nitrosamines dans les produits pharmaceutiques ?

Atténuer les risques liés aux nitrosamines : le rôle de l'acide ascorbique dans la sécurité des médicaments.

Résumé

• De nombreuses nitrosamines sont des cancérogènes connus, présentant des activités génotoxiques et tumorigènes communes.¹ Depuis 2018, les régulateurs pharmaceutiques font pression pour évaluer et réduire le risque de formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques en cours de développement et sur le marché.
• Les piégeurs de nitrites, tels que l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol, bloquent en fin de compte les réactions de nitrosation en étouffant les espèces réactives de nitrites, ce qui les rend utiles en tant qu'excipients fonctionnels pour atténuer le risque de nitrosamines dans les formulations de médicaments.
• Dans sa présentation à Excipient World 2024, le Dr Anne-Cécile Bayne, Global Science and Innovation Lead Pharma chez dsm-firmenich, a exposé les principales considérations relatives à l'atténuation des nitrosamines à l'aide de piégeurs de nitrites, en mettant l'accent sur l'acide ascorbique.

Les nitrosamines sont des substances cancérigènes abondantes que l'on trouve dans un certain nombre de sources, notamment les aliments transformés et la fumée de tabac. Elles sont étudiées depuis des décennies, leur premier lien avec le cancer ayant été décrit dans les années 1950.² Mais les inquiétudes concernant les nitrosamines dans l'industrie pharmaceutique ne sont apparues qu'en 2018, lorsqu'elles ont été découvertes dans certains médicaments courants, notamment la ranitidine, la nizatidine et la metformine, ce qui a entraîné un certain nombre de rappels.¹ Depuis lors, les organismes de réglementation, notamment la Food & Drug Administration (FDA) des États-Unis, ont renforcé leur surveillance des nitrosamines, exigeant des entreprises qu'elles les évaluent, les mesurent et les atténuent dans leurs produits. Même si les limites de consommation acceptables changeront sans aucun doute au fur et à mesure que les preuves de la sécurité et de la cancérogénicité des nitrosamines évolueront, la nécessité d'une solution pour contrôler leur présence demeurera. Au cours de sa présentation - "Ascorbic acid - A safe and effective excipient for nitrosamine mitigation in drug products" - le Dr Bayne a décrit l'utilisation des piégeurs de nitrites - tels que les vitamines acide ascorbique et alpha-tocophérol - en tant qu'excipients fonctionnels dans les formulations de médicaments. Mais qu'est-ce que c'est et en quoi cela peut-il être utile ? Cet article présente les points clés de son intervention.

1. Comment les nitrosamines se forment-elles dans les produits pharmaceutiques ? 

Les nitrosamines sont formées par une réaction chimique entre un agent nitrosant et une amine secondaire ou tertiaire. Les conditions propices à la formation de nitrosamines peuvent être présentes à chaque étape de la production de médicaments, ce qui rend leur contrôle particulièrement difficile. Le risque peut être influencé par des variables telles que la structure chimique de l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA), les excipients de la formulation, les solvants, l'eau, le processus de fabrication et même les décisions relatives à l'emballage et au stockage. De nombreuses stratégies peuvent être mises en place pour lutter contre la formation de nitrosamines, notamment des programmes de qualification rigoureux pour les nouveaux ingrédients et la garantie que les niveaux d'agents nitrosants sont maintenus à un faible niveau dans les formulations. Une solution potentiellement utile est l'utilisation de piégeurs de nitrites pour réduire ou empêcher la formation de nitrosamines.

2. Quelles sont les qui sont des piégeurs de nitrites et comment peuvent-ils réduire la formation de nitrosamines ?

Les nitrites sont souvent présents en tant qu'impuretés dans les produits pharmaceutiques et peuvent être transformés en agents nitrosants comme l'acide nitreux. Le piégeage des nitrites est donc un moyen efficace d'inhiber la formation de nitrosamines. Les piégeurs de nitrites agissent en neutralisant les nitrites réactifs et bloquent finalement la réaction de nitrosation. Il existe de nombreux piégeurs de nitrites connus, mais tous ne peuvent pas être utilisés dans les produits pharmaceutiques. Seuls quelques-uns sont répertoriés dans la base de données des ingrédients inactifs (IID) de la FDA³, mais même ceux-ci ont des propriétés variables liées à leur activité, à l'environnement dans lequel ils peuvent agir et à leurs interactions avec des composés externes. Jusqu'à présent, l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol ont donné de bons résultats et ont tous deux été mentionnés par la FDA comme des stratégies méritant d'être explorées pour l'atténuation des nitrosamines.^4,5,6

3. Que savons-nous de l'acide ascorbique en tant qu'excipient fonctionnel pour réduire le risque de nitrosamine ? 

De nombreuses études ont démontré que l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol sont des piégeurs de nitrites sûrs et efficaces ; des publications récentes montrent également qu'ils n'ont pas d'impact sur l'absorption des médicaments à de faibles niveaux.^5,7,8,9 Les recherches internes de dsm-firmenich, décrites dans la présentation, comprennent d'autres études sur l'efficacité de l'acide ascorbique dans la réduction de la formation de nitrosamines. Tout d'abord, nous avons examiné la capacité de l'acide ascorbique à diminuer la quantité de nitrite dans un comprimé placebo. Nous avons constaté qu'il était capable de réduire les niveaux de nitrite lorsqu'il était utilisé dans un comprimé produit par compression directe ou par granulation humide, ses effets augmentant avec des concentrations plus élevées - jusqu'à un pour cent. Ensuite, nous avons étudié l'acide ascorbique dans une formulation standard de comprimés avec un IPA modèle. Nous avons soumis un contrôle et une formulation contenant un pour cent d'acide ascorbique à deux semaines de tests de stress à température et humidité élevées et avons comparé la teneur en nitrosamines après cette période. La présence d'acide ascorbique a réduit de manière significative les niveaux de nitrosamine dans le comprimé. Cet effet a également été répété dans deux autres modèles de médicaments avec des formulations et des caractéristiques différentes.

4. Comment les agences réglementaires verront-elles l'inclusion de l'acide ascorbique en tant que nouvel ingrédient pour l'atténuation des nitrosamines dans les formulations de médicaments ?  

Les organismes de réglementation, comme la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, prennent des mesures pour faciliter l'inclusion d'agents d'atténuation des nitrosamines, tels que les antioxydants comme l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol, dans les formulations de médicaments. Selon les nouvelles lignes directrices publiées par la FDA en septembre 2024¹⁰, lorsque l'acide ascorbique est inclus dans des quantités allant jusqu'à 10 mg/dose (ou l'exposition journalière maximale, si elle est inférieure) dans des formulations contenant des médicaments des systèmes de classification biopharmaceutique (BCS) I, II et III, les entreprises peuvent démontrer l'équivalence de la biodisponibilité (BA) / bioéquivalence (BE) des produits reformulés en fournissant simplement des données comparatives de dissolution dans différentes conditions de pH qui confirment l'absence d'effet indésirable de l'antioxydant sur la performance du médicament. Cette flexibilité permet de réaliser des économies de temps et d'argent, facilitera considérablement l'approbation des produits reformulés contenant des antioxydants tels que l'acide ascorbique et garantira le maintien de l'approvisionnement en médicaments dans le respect de la santé et de la sécurité de la population.

5. Quels sont les éléments à prendre en compte par les formulateurs lors de l'utilisation de l'acide ascorbique ?  

Il a été démontré que l'utilisation de faibles niveaux de piégeurs de nitrites - même inférieurs à 1 % - en combinaison avec des IPA et des excipients à faible teneur en nitrites minimise de manière significative les nitrosamines. Cependant, l'acide ascorbique est disponible dans le commerce dans une gamme de puretés et de qualités, il est donc important d'évaluer l'impact sur son efficacité lors de la mise au point d'une formulation. En général, la taille plus petite des particules des poudres ultrafines assure le contact le plus étroit entre le piégeur de nitrites et la source de nitrites, ce qui se traduit par une plus grande efficacité. Il est également important de tenir compte de la méthode de fabrication, car la granulation humide présente un risque plus élevé de formation de nitrosamines que la compression directe. La pureté de la vitamine est également un élément important à prendre en compte lors du développement d'un médicament, car elle a un impact sur la qualité de la formulation finale. En tant que partenaire d'innovation dans l'industrie pharmaceutique, dsm-firmenich peut fournir non seulement des produits de haute qualité, mais aussi des conseils techniques pour utiliser avec succès les piégeurs de nitrites dans les produits pharmaceutiques, qu'il s'agisse de reformuler des médicaments existants ou de développer de nouveaux produits pharmaceutiques.