Fragen Sie den Experten: Wie kann Ascorbinsäure dazu beitragen, das Nitrosaminrisiko in Arzneimitteln zu verringern?

Entschärfung von Nitrosamin-Risiken: die Rolle von Ascorbinsäure in der Arzneimittelsicherheit.

Zusammenfassung

• Viele Nitrosamine sind als Karzinogene bekannt und weisen gemeinsame genotoxische und tumorerzeugende Wirkungen auf.¹ Seit 2018 haben die pharmazeutischen Aufsichtsbehörden Druck ausgeübt, um das Risiko der Nitrosaminbildung sowohl bei in der Entwicklung befindlichen als auch bei auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln zu bewerten und zu verringern.
• Nitrit-Scavenger - wie Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol - blockieren Nitrosierungsreaktionen, indem sie die reaktiven Nitritspezies löschen, was sie als funktionelle Hilfsstoffe zur Minderung des Nitrosaminrisikos in Arzneimittelformulierungen nützlich macht.
• In ihrem Vortrag auf der Excipient World 2024 erläuterte Dr. Anne-Cécile Bayne, Global Science and Innovation Lead Pharma bei dsm-firmenich, die wichtigsten Überlegungen zur Nitrosamin-Minderung durch Nitrit-Scavenger, wobei der Schwerpunkt auf Ascorbinsäure lag.

Nitrosamine sind weit verbreitete Karzinogene, die in einer Reihe von Quellen vorkommen, darunter verarbeitete Lebensmittel und Tabakrauch. Sie werden seit Jahrzehnten erforscht, wobei ihr erster Zusammenhang mit Krebs bereits in den 1950er Jahren beschrieben wurde.² Die Besorgnis über Nitrosamine in der pharmazeutischen Industrie trat jedoch erst 2018 richtig in den Vordergrund, als sie in einigen gängigen Arzneimitteln, darunter Ranitidin, Nizatidin und Metformin, gefunden wurden, was zu einer Reihe von Rückrufen führte.¹ Seitdem haben die Aufsichtsbehörden - darunter die US-amerikanische Lebensmittelbehörde & Drug Administration (FDA) - die Kontrolle von Nitrosaminen verschärft und verlangen von den Unternehmen, sie in ihren Produkten zu bewerten, zu messen und zu reduzieren. Zwar werden sich die zulässigen Aufnahmemengen zweifellos ändern, wenn sich die Beweise für die Sicherheit und Karzinogenität von Nitrosaminen weiterentwickeln, aber die Notwendigkeit einer Lösung zur Kontrolle ihres Vorhandenseins wird bestehen bleiben. Während ihres Vortrags - 'Ascorbinsäure - Ein sicherer und wirksamer Hilfsstoff zur Nitrosaminminderung in Arzneimitteln' - erläuterte Dr. Bayne die Verwendung von Nitritfängern - wie den Vitaminen Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol - als funktionelle Hilfsstoffe in Arzneimittelformulierungen. Aber was sind sie, und wie können sie helfen? Dieser Artikel enthält die wichtigsten Erkenntnisse aus ihrem Vortrag.

1. Wie entstehen Nitrosamine in pharmazeutischen Produkten? 

Nitrosamine werden durch eine chemische Reaktion zwischen einem Nitrosierungsmittel und einem sekundären oder tertiären Amin gebildet. Die Bedingungen für die Bildung von Nitrosaminen können in jeder Phase der Arzneimittelherstellung gegeben sein, was ihre Kontrolle besonders schwierig macht. Das Risiko kann durch Variablen wie die chemische Struktur des pharmazeutischen Wirkstoffs (API), Hilfsstoffe in der Formulierung, Lösungsmittel, Wasser, den Herstellungsprozess und sogar durch Verpackungs- und Lagerungsentscheidungen beeinflusst werden. Es gibt viele Strategien, um der Bildung von Nitrosaminen entgegenzuwirken, darunter strenge Qualifizierungsprogramme für neue Inhaltsstoffe und die Sicherstellung, dass der Gehalt an nitrosierenden Stoffen in den Formulierungen niedrig gehalten wird. Eine Lösung, die möglicherweise hilfreich sein kann, ist die Verwendung von Nitritfängern, um die Bildung von Nitrosaminen zu reduzieren oder zu verhindern.

2. Was sind Nitrit-Fänger und wie können sie die Nitrosaminbildung reduzieren?

Nitrite sind häufig als Verunreinigungen in Arzneimitteln enthalten und können in nitrosierende Stoffe wie salpetrige Säure umgewandelt werden. Die Nitritabsorption ist daher ein wirksames Mittel, um die Bildung von Nitrosaminen zu hemmen. Nitrit-Scavenger löschen reaktive Nitrite und blockieren letztlich die Nitrosierungsreaktion. Es gibt viele bekannte Nitritabsorber, aber nicht alle sind für die Verwendung in Arzneimitteln geeignet. Nur wenige sind in der Datenbank für inaktive Inhaltsstoffe (IID) der FDA aufgeführt³, aber selbst diese haben unterschiedliche Eigenschaften in Bezug auf ihre Aktivität, die Umgebung, in der sie wirken können, und ihre Wechselwirkungen mit externen Verbindungen. Bislang haben Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol durchweg gute Ergebnisse gezeigt, und beide wurden von der FDA als Strategien genannt, die es wert sind, für die Abschwächung von Nitrosaminen untersucht zu werden.^4,5,6

3. Was wissen wir über Ascorbinsäure als funktionellen Hilfsstoff zur Verringerung des Nitrosaminrisikos? 

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol sichere und wirksame Nitritfänger sind; neuere Veröffentlichungen zeigen auch keine Auswirkungen auf die Arzneimittelabsorption bei niedrigen Konzentrationen.^5,7,8,9 Die in der Präsentation dargestellten internen Forschungsarbeiten von dsm-firmenich umfassen weitere Studien zur Wirksamkeit von Ascorbinsäure bei der Reduzierung der Nitrosaminbildung. Zunächst untersuchten wir die Fähigkeit von Ascorbinsäure, die Nitritmenge in einer Placebotablette zu verringern. Wir haben festgestellt, dass es in der Lage ist, den Nitritgehalt zu senken, wenn es in einer Tablette verwendet wird, die entweder durch Direktverpressung oder durch Nassgranulation hergestellt wurde, wobei die Wirkung mit höheren Konzentrationen - bis zu einem Prozent - zunimmt. Als nächstes untersuchten wir Ascorbinsäure in einer Standardtablettenformulierung mit einem Modellwirkstoff. Wir haben eine Kontrollformel und eine Formulierung mit 1 Prozent Ascorbinsäure einem zweiwöchigen Belastungstest bei hoher Temperatur und Luftfeuchtigkeit unterzogen und den Nitrosamingehalt nach dieser Zeit verglichen. Das Vorhandensein von Ascorbinsäure reduzierte den Nitrosamingehalt in der Tablette erheblich. Dieser Effekt wurde auch in zwei anderen Arzneimittelmodellen mit unterschiedlichen Formulierungen und Eigenschaften wiederholt.

4. Wie werden die Aufsichtsbehörden die Aufnahme von Ascorbinsäure als neuen Inhaltsstoff zur Nitrosaminminderung in Arzneimittelformulierungen sehen?  

Regulierungsbehörden wie die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ergreifen zusätzliche Maßnahmen, um die Aufnahme von Nitrosamin-Minderungsmitteln, wie Antioxidantien wie Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol, in Arzneimittelformulierungen zu erleichtern. Gemäß dem neuen Leitfaden für die Industrie, den die FDA im September 2024 veröffentlicht hat¹⁰, können die Unternehmen die Bioverfügbarkeit (BA) / Bioäquivalenz (BE) von neu formulierten Produkten einfach dadurch nachweisen, dass sie vergleichende Auflösungsdaten bei unterschiedlichen pH-Bedingungen vorlegen, die bestätigen, dass das Antioxidans keine nachteiligen Auswirkungen auf die Leistung des Arzneimittels hat, wenn es in Mengen von bis zu 10 mg/Dosis (oder der maximalen Tagesdosis, je nachdem, welche niedriger ist) in Formulierungen enthalten ist, die Arzneimittel des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems (BCS) I, II und III enthalten. Diese Flexibilität spiegelt Kosten- und Zeiteinsparungsmöglichkeiten wider, wird die Zulassung neu formulierter Produkte, die Antioxidantien wie Ascorbinsäure enthalten, erheblich erleichtern und sicherstellen, dass die Versorgung mit Arzneimitteln im Interesse der Gesundheit und Sicherheit der Bevölkerung aufrechterhalten wird.

5. Was müssen Formulierer bei der Verwendung von Ascorbinsäure beachten?  

Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung geringer Mengen von Nitritfängern - sogar unter einem Prozent - in Kombination mit Wirk- und Hilfsstoffen mit niedrigem Nitritgehalt die Nitrosamine deutlich minimiert. Ascorbinsäure ist jedoch in verschiedenen Reinheitsgraden und Qualitäten im Handel erhältlich, so dass es wichtig ist, bei der Entwicklung einer Formulierung zu prüfen, wie sich dies auf ihre Wirksamkeit auswirkt. Im Allgemeinen gewährleistet die kleinere Partikelgröße von ultrafeinen Pulvern den engsten Kontakt zwischen Nitritfänger und Nitritquelle, was zu einer höheren Effizienz führt. Es ist auch wichtig, den Herstellungsweg zu berücksichtigen, da die Nassgranulierung ein höheres Risiko der Nitrosaminbildung birgt als die direkte Kompression. Die Reinheit der Vitamine selbst ist ebenfalls ein wichtiger Aspekt bei der Arzneimittelentwicklung, da sie sich letztlich auf die Qualität der endgültigen Formulierung auswirkt. Als zielgerichteter Innovationspartner der pharmazeutischen Industrie kann dsm-firmenich nicht nur die qualitativ hochwertigen Produkte liefern, sondern auch die technische Anleitung zum erfolgreichen Einsatz von Nitritfängern in Arzneimitteln, sei es bei der Neuformulierung bestehender Medikamente oder bei der Entwicklung neuer Arzneimittel.