Vraag aan de expert: hoe kan ascorbinezuur het risico op nitrosaminen in geneesmiddelen verminderen?

Mitigatie van nitrosaminerisico's: de rol van ascorbinezuur in de veiligheid van geneesmiddelen.

Samenvatting

• Veel nitrosaminen zijn bekende kankerverwekkende stoffen, met gemeenschappelijke genotoxische en tumorigene activiteiten.¹ Sinds 2018 staan farmaceutische regelgevers onder druk om het risico op de vorming van nitrosaminen in zowel geneesmiddelen in ontwikkeling als in de handel te beoordelen en te verminderen.
• Nitrietvangers - zoals ascorbinezuur en alfa-tocoferol - blokkeren uiteindelijk nitrosatiereacties door de nitrietreactieve species te doven, waardoor ze nuttig zijn als functionele hulpstoffen om het nitrosaminerisico in geneesmiddelformuleringen te verminderen.
• In haar presentatie op Excipient World 2024 schetste Dr. Anne-Cécile Bayne, Global Science and Innovation Lead Pharma bij dsm-firmenich, de belangrijkste overwegingen voor nitrosaminemitigatie met behulp van nitrietvangers, met een focus op ascorbinezuur.

Nitrosaminen zijn overvloedige kankerverwekkende stoffen die in een aantal bronnen worden aangetroffen, waaronder bewerkte voedingsmiddelen en tabaksrook. Ze worden al tientallen jaren bestudeerd en hun eerste verband met kanker werd al in de jaren 1950 beschreven.² Maar de bezorgdheid over nitrosaminen in de farmaceutische industrie kwam pas echt op de voorgrond in 2018, toen ze werden aangetroffen in een aantal veelgebruikte geneesmiddelen, waaronder ranitidine, nizatidine en metformine, wat leidde tot een aantal terugroepacties.¹ Sindsdien hebben regelgevende instanties - waaronder de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) - het toezicht op nitrosaminen verscherpt en van bedrijven geëist dat ze deze stoffen in hun producten evalueren, meten en beperken. Hoewel de aanvaardbare innamenormen ongetwijfeld zullen veranderen naarmate het bewijs voor de veiligheid en kankerverwekkendheid van nitrosaminen zich verder ontwikkelt, zal de behoefte aan een oplossing om de aanwezigheid van nitrosaminen onder controle te houden blijven bestaan. Tijdens haar presentatie - 'Ascorbinezuur - Een veilig en effectief hulpstof voor nitrosaminemitigatie in geneesmiddelen' - schetste Dr. Bayne het gebruik van nitrietvangers - zoals de vitamines ascorbinezuur en alfa-tocoferol - als functionele hulpstoffen in geneesmiddelenformuleringen. Maar wat zijn ze en hoe kunnen ze helpen? Dit artikel geeft de belangrijkste inzichten uit haar lezing.

1. Hoe worden nitrosaminen gevormd in farmaceutische producten? 

Nitrosaminen worden gevormd door een chemische reactie tussen een nitroserende stof en een secundair of tertiair amine. De omstandigheden voor nitrosaminevorming kunnen aanwezig zijn in elk stadium van de productie van geneesmiddelen, waardoor het bijzonder moeilijk is om dit onder controle te houden. Het risico kan worden beïnvloed door variabelen zoals de chemische structuur van het actieve farmaceutische ingrediënt (API), hulpstoffen in de formulering, oplosmiddelen, water, het productieproces en zelfs beslissingen over verpakking en opslag. Er zijn veel strategieën die kunnen worden toegepast om de vorming van nitrosaminen aan te pakken, waaronder strenge kwalificatieprogramma's voor nieuwe ingrediënten en ervoor zorgen dat het niveau van nitroserende stoffen in formuleringen laag wordt gehouden. Een oplossing die mogelijk nuttig kan zijn, is het gebruik van nitrietvangers om de vorming van nitrosaminen te verminderen of te stoppen.

2. Welke zijn nitrietvangers en hoe kunnen ze de vorming van nitrosaminen verminderen?

Nitrieten zijn vaak aanwezig als onzuiverheden in geneesmiddelen en kunnen worden omgezet in nitroserende stoffen zoals salpeterzuur. Nitrietverwijdering is daarom een effectieve manier om de vorming van nitrosaminen tegen te gaan. Nitrietvangers werken door reactieve nitrieten te onderdrukken en uiteindelijk de nitroseringsreactie te blokkeren. Er zijn veel bekende nitrietvangers, maar ze zijn niet allemaal geschikt voor gebruik in geneesmiddelen. Slechts enkele daarvan zijn opgenomen in de inactieve ingrediënten database (IID) van de FDA³, maar zelfs deze hebben variabele eigenschappen met betrekking tot hun activiteit, de omgeving waarin ze kunnen werken en hun interacties met externe verbindingen. Tot nu toe hebben ascorbinezuur en alfa-tocoferol consistent goede resultaten laten zien, en beide zijn door de FDA genoemd als strategieën die de moeite waard zijn om te onderzoeken voor de beperking van nitrosamine.^4,5,6

3. Wat weten we over ascorbinezuur als functioneel hulpstof om het risico op nitrosaminen te verminderen? 

Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat ascorbinezuur en alfa-tocoferol veilige en effectieve nitrietvangers zijn; recente publicaties laten ook zien dat ze geen invloed hebben op de absorptie van geneesmiddelen bij lage concentraties.^5,7,8,9 Intern onderzoek bij dsm-firmenich, dat in de presentatie wordt beschreven, omvat verdere onderzoeken naar de werkzaamheid van ascorbinezuur bij het verminderen van de vorming van nitrosaminen. Ten eerste keken we naar het vermogen van ascorbinezuur om de hoeveelheid nitriet in een placebotablet te verminderen. We zagen dat het in staat was om het nitrietgehalte te verlagen bij gebruik in een tablet geproduceerd door directe compressie of natte granulatie, waarbij het effect toenam bij hogere concentraties - tot één procent. Vervolgens onderzochten we ascorbinezuur in een standaard tabletformulering met een model-API. We onderwierpen een controleformule en een formulering met één procent ascorbinezuur aan twee weken stresstests bij hoge temperatuur en vochtigheid en vergeleken het nitrosaminegehalte na deze periode. De aanwezigheid van ascorbinezuur verminderde het nitrosaminegehalte in het tablet aanzienlijk. Dit effect werd ook herhaald in twee andere medicijnmodellen met verschillende formuleringen en kenmerken.

4. Hoe zullen de regelgevende instanties de opname van ascorbinezuur zien als een nieuw ingrediënt voor nitrosaminemitigatie in geneesmiddelenformuleringen?  

Regelgevende instanties, zoals de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), voegen maatregelen toe om de opname van nitrosaminemitigerende stoffen, zoals antioxidanten zoals ascorbinezuur en alfa-tocoferol, in geneesmiddelenformuleringen te vergemakkelijken. Volgens de nieuwe richtlijnen voor de industrie die de FDA in september 2024 heeft vrijgegeven¹⁰, mogen bedrijven, wanneer ascorbinezuur is opgenomen in hoeveelheden tot 10 mg/dosis (of maximale dagelijkse blootstelling, afhankelijk van welke waarde lager is) in formuleringen die geneesmiddelen van Biopharmaceutics Classification System (BCS) I, II en III bevatten, de gelijkwaardigheid van geherformuleerde producten op het gebied van biologische beschikbaarheid (BA) / bio-equivalentie (BE) aantonen door eenvoudigweg vergelijkende oplossingsgegevens bij verschillende pH-condities te verstrekken die bevestigen dat de genoemde antioxidant geen nadelig effect heeft op de werking van het geneesmiddel. Deze flexibiliteit weerspiegelt mogelijkheden om kosten en tijd te besparen, zal de goedkeuring van herbereide producten met antioxidanten zoals ascorbinezuur aanzienlijk vergemakkelijken en ervoor zorgen dat de levering van geneesmiddelen in stand wordt gehouden met de gezondheid en veiligheid van de bevolking in het achterhoofd.

5. Waar moeten formuleerders rekening mee houden bij het gebruik van ascorbinezuur?  

Er is aangetoond dat het gebruik van lage concentraties nitrietvangers - zelfs minder dan één procent - in combinatie met API's en hulpstoffen met een laag nitrietgehalte nitrosaminen aanzienlijk minimaliseert. Ascorbinezuur is echter commercieel verkrijgbaar in verschillende zuiverheden en kwaliteiten, dus het is belangrijk om te evalueren hoe dit de werkzaamheid beïnvloedt bij het ontwikkelen van een formulering. In het algemeen zorgt de kleinere deeltjesgrootte van ultrafijne poeders voor het nauwste contact tussen de nitrietvanger en de nitrietbron, wat leidt tot een hogere efficiëntie. Het is ook belangrijk om rekening te houden met de productieroute, aangezien natte granulatie een hoger risico op nitrosaminevorming met zich meebrengt dan directe compressie. Vitaminezuiverheid zelf is ook een belangrijke overweging tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen, omdat het uiteindelijk van invloed is op de kwaliteit van de uiteindelijke formulering. Als doelgerichte innovatiepartner in de farmaceutische industrie kan dsm-firmenich niet alleen de hoogwaardige producten leveren, maar ook de technische begeleiding om nitrietvangers met succes te gebruiken in geneesmiddelen, of het nu gaat om de herformulering van bestaande geneesmiddelen of de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.