전문가에게 물어보세요: 아스코르브산이 의약품의 니트로사민 위험을 완화하는 데 어떻게 도움이 될 수 있나요?

니트로사민 위험 완화: 약물 안전에서 아스코르브산의 역할.

요약

• 많은 니트로사민은 발암 물질로 알려져 있으며, 일반적인 유전 독성 및 종양 유발 활동을 나타냅니다.¹ 2018년부터 제약 규제 당국은 개발 중인 의약품과 시판 중인 의약품 모두에서 니트로사민 형성의 위험을 평가하고 그 위험을 줄이도록 압력을 가하고 있습니다.
• 아스코르브산과 알파-토코페롤과 같은 아질산염 제거제는 아질산염 반응 종을 소멸시켜 궁극적으로 아질산염 반응을 차단하므로 의약품 제제에서 니트로사민 위험을 완화하는 기능성 부형제로 유용합니다.
• dsm-firmenich의 글로벌 과학 및 혁신 제약 책임자인 Anne-Cécile Bayne 박사는 2024 엑스시피언트 월드 에서 아질산염 제거제를 사용한 니트로사민 완화를 위한 주요 고려 사항을 아스코르브산에 초점을 맞춰 설명했습니다.

니트로사민은 가공식품과 담배 연기 등 다양한 원인에서 발견되는 풍부한 발암 물질입니다. 니트로사민은 1950년대에 암과의 연관성이 처음 밝혀진 이후 수십 년 동안 연구되어 왔습니다.² 그러나 제약 업계에서 니트로사민에 대한 우려는 2018년 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민 등 일부 일반 의약품에서 발견되어 여러 건의 리콜이 발생하면서 본격적으로 표면화되었습니다.¹ 이후 미국 식품 & 의약품청(FDA)을 비롯한 규제 기관은 니트로사민에 대한 감시를 강화하여 기업에게 제품에서 이를 평가, 측정, 완화하도록 요구하고 있습니다. 니트로사민의 안전성과 발암성에 대한 증거가 발전함에 따라 허용 섭취량 한도가 변경되겠지만, 니트로사민의 존재를 통제할 수 있는 솔루션의 필요성은 계속 유지될 것입니다. Bayne 박사는 발표( '아스코르브산 - 의약품에서 니트로사민 완화를 위한 안전하고 효과적인 부형제' )에서 비타민 아스코르브산 및 알파-토코페롤과 같은 아질산염 제거제를 의약품 제제의 기능성 부형제로 사용하는 방법에 대해 설명했습니다. 하지만 그것들은 무엇이며 어떻게 도움이 될 수 있을까요? 이 글에서는 강연에서 얻은 주요 인사이트를 제공합니다.

1. 의약품에서 니트로사민은 어떻게 형성되나요? 

니트로사민은 질소화제와 2차 또는 3차 아민 사이의 화학 반응에 의해 형성됩니다. 니트로사민 형성 조건은 약물 생산의 모든 단계에 존재할 수 있으므로 특히 제어하기가 어렵습니다. 위험은 활성 제약 성분(API)의 화학 구조, 제형 부형제, 용매, 물, 제조 공정, 심지어 포장 및 보관 결정 등의 변수에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 새로운 성분에 대한 강력한 인증 프로그램과 제형에서 질산화제의 수준을 낮게 유지하는 등 니트로사민 형성에 대처하기 위해 취할 수 있는 전략은 다양합니다. 도움이 될 수 있는 한 가지 해결책은 아질산염 제거제를 사용하여 아질산염이 생성되는 것을 줄이거나 막는 것입니다.

2. 아질산염 제거제( )란 무엇이며 어떻게 니트로사민 생성을 줄일 수 있나요?

아질산염은 종종 의약품에 불순물로 존재하며 아질산과 같은 질산화제로 전환될 수 있습니다. 따라서 아질산염 제거는 니트로사민 형성을 억제하는 효과적인 방법입니다. 아질산염 제거제는 반응성 아질산염을 소멸시켜 궁극적으로 질산화 반응을 차단하는 방식으로 작동합니다. 아질산염 제거제는 많이 알려져 있지만 모두 의약품에 사용하기에 적합한 것은 아닙니다. FDA의 비활성 성분 데이터베이스(IID)³ 에 등재된 성분은 몇 가지에 불과하지만, 이마저도 활성도, 작용할 수 있는 환경 및 외부 화합물과의 상호작용과 관련하여 다양한 특성을 가지고 있습니다. 지금까지 아스코르브산과 알파-토코페롤은 지속적으로 좋은 결과를 보여 왔으며, 두 가지 모두 니트로사민 완화를 위해 살펴볼 만한 전략으로 FDA에서 언급되었습니다.^4,5,6

3. 니트로사민 위험을 줄이는 기능성 부형제로서 아스코르브산에 대해 우리가 알고 있는 것은 무엇일까요? 

여러 연구에 따르면 아스코르브산과 알파-토코페롤은 안전하고 효과적인 아질산염 제거제이며, 최근 발표된 논문에서도 낮은 수준에서는 약물 흡수에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.^5,7,8,9 발표에 요약된 dsm-firmenich의 내부 연구에는 니트로사민 형성을 줄이는 아스코르브산의 효능에 대한 추가 연구가 포함되어 있습니다. 먼저 아스코르브산이 위약 정제에서 아질산염의 양을 감소시키는 능력을 살펴봤습니다. 직접 압축 또는 습식 과립화 방식으로 생산된 정제에 사용하면 아질산염 수치를 낮출 수 있으며, 농도가 높을수록 그 효과가 최대 1%까지 증가하는 것을 확인했습니다. 다음으로, 모델 API를 사용하여 표준 정제 제형의 아스코르브산을 조사했습니다. 대조군과 아스코르브산 1%( )가 함유된 제제를 고온 다습한 환경에서 2주 동안 스트레스 테스트를 하고 그 후 니트로사민 함량을 비교했습니다. 아스코르브산의 존재는 정제의 니트로사민 수치를 현저히 감소시켰습니다. 이 효과는 제형과 특성이 다른 두 가지 다른 약물 모델에서도 반복되었습니다.

4. 규제 기관은 의약품 제형에 니트로사민 완화를 위한 새로운 성분으로 아스코르빈산을 포함시키는 것을 어떻게 보나요( )?  

미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관에서는 아스코르브산, 알파-토코페롤과 같은 항산화제와 같은 니트로사민 완화제를 의약품 제제에 포함할 수 있도록 조치를 추가하고 있습니다. 2024년 9월 FDA가 발표한 업계에 대한 새로운 지침(¹⁰)에 따르면, 아스코르브산이 바이오의약품 분류체계(BCS) I, II, III 의약품을 포함하는 제형에 최대 10 mg/용량(또는 일일 최대 노출량 중 더 낮은 양)으로 포함된 경우 회사는 해당 항산화제가 약물 성능에 미치는 부작용이 없음을 확인하는 다양한 pH 조건에서의 비교 용해 데이터를 제공하여 재제형 제품의 생체이용률(BA)/생물학적 동등성(BE) 동등성을 입증하는 것만으로 해당 항산화제의 생체 이용률과 동등성을 입증할 수 있습니다. 이러한 유연성은 비용 및 시간 절약 기회를 반영하고, 아스코르브산과 같은 항산화제가 포함된 재제형 제품의 승인을 크게 촉진하며, 국민의 건강과 안전을 염두에 두고 의약품 공급이 유지되도록 보장합니다.

5. 조제분유 제조사는 아스코르브산을 사용할 때 무엇을 고려해야 하나요?  

낮은 수준의 아질산염 제거제(심지어 1% 미만)를 낮은 아질산염 수준의 API 및 부형제와 함께 사용하면 니트로사민을 크게 최소화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 아스코르브산은 다양한 순도와 등급으로 시판되고 있으므로 제형 개발 시 효능에 어떤 영향을 미칠지 평가하는 것이 중요합니다. 일반적으로 초미세 분말의 입자 크기가 작을수록 아질산염 제거제와 아질산염 소스가 가장 밀접하게 접촉하여 효율이 높아집니다. 습식 과립화는 직접 압축에 비해 니트로사민 형성의 위험이 높으므로 제조 경로를 고려하는 것도 중요합니다. 비타민 순도 자체도 궁극적으로 최종 제형의 품질에 영향을 미치기 때문에 의약품 개발 시 주요 고려 사항입니다. 제약 산업의 목적 중심 혁신 파트너인 dsm-firmenich는 고품질 제품뿐만 아니라 기존 의약품을 재제형화하거나 새로운 의약품을 개발할 때 의약품 내에서 아질산염 제거제를 성공적으로 사용할 수 있는 기술 지침도 제공할 수 있습니다.