Pregunte al experto: ¿cómo puede ayudar el ácido ascórbico a mitigar el riesgo de nitrosaminas en los medicamentos?

Mitigación de los riesgos de las nitrosaminas: el papel del ácido ascórbico en la seguridad de los medicamentos.

Resumen

• Muchas nitrosaminas son carcinógenos conocidos, que exhiben actividades genotóxicas y tumorigénicas comunes.¹ Desde 2018, ha habido presión por parte de los reguladores farmacéuticos para evaluar, y reducir el riesgo de formación de nitrosaminas tanto en productos farmacéuticos en desarrollo como en el mercado.
• Los secuestradores de nitritos -como el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol- bloquean en última instancia las reacciones de nitrosación al apagar las especies reactivas de nitritos, lo que los hace útiles como excipientes funcionales para mitigar el riesgo de nitrosamina en las formulaciones de fármacos.
• En su presentación en Excipient World 2024, la Dra. Anne-Cécile Bayne, Global Science and Innovation Lead Pharma en dsm-firmenich, describió las consideraciones clave para la mitigación de nitrosaminas utilizando eliminadores de nitritos, centrándose en el ácido ascórbico.

Las nitrosaminas son carcinógenos abundantes que se encuentran en diversas fuentes, como los alimentos procesados y el humo del tabaco. & Se han estudiado durante décadas, y su primer vínculo con el cáncer se describió en la década de 1950.² Pero las preocupaciones sobre las nitrosaminas en la industria farmacéutica solo pasaron realmente a primer plano en 2018, cuando se encontraron en algunos medicamentos comunes, como la ranitidina, la nizatidina y la metformina, lo que dio lugar a una serie de retiradas.¹ Desde entonces, los organismos reguladores -incluida la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)- han aumentado el escrutinio de las nitrosaminas, exigiendo a las empresas que las evalúen, midan y mitiguen en sus productos. Aunque los límites de ingesta aceptables cambiarán sin duda a medida que evolucionen las pruebas sobre la inocuidad y carcinogenicidad de las nitrosaminas, la necesidad de una solución para controlar su presencia se mantendrá. Durante su presentación - 'Ascorbic acid - A safe and effective excipient for nitrosamine mitigation in drug products' - la Dra. Bayne esbozó el uso de eliminadores de nitritos - como las vitaminas ácido ascórbico y alfa-tocoferol - como excipientes funcionales en formulaciones de medicamentos. Pero, ¿qué son y cómo pueden ayudar? En este artículo se recogen las principales conclusiones de su conferencia.

1. ¿Cómo se forman las nitrosaminas en los productos farmacéuticos? 

Las nitrosaminas se forman por una reacción química entre un agente nitrosante y una amina secundaria o terciaria. Las condiciones para la formación de nitrosaminas pueden estar presentes en todas las fases de la producción del fármaco, lo que hace especialmente difícil su control. El riesgo puede verse afectado por variables como la estructura química del principio activo farmacéutico (API), los excipientes de la formulación, los disolventes, el agua, el proceso de fabricación e incluso las decisiones de envasado y almacenamiento. Hay muchas estrategias que se pueden poner en marcha para hacer frente a la formación de nitrosaminas, como programas de cualificación estrictos para nuevos ingredientes y garantizar que los niveles de agentes nitrosantes se mantengan bajos en las fórmulas. Una solución que puede ser útil es el uso de secuestrantes de nitritos para reducir o impedir la formación de nitrosaminas.

2. ¿Qué son los secuestradores de nitritos y cómo pueden reducir la formación de nitrosaminas?

Los nitritos suelen estar presentes como impurezas en los productos farmacéuticos y pueden convertirse en agentes nitrosantes como el ácido nitroso. La eliminación de nitritos es, por tanto, una forma eficaz de inhibir la formación de nitrosaminas. Los secuestrantes de nitritos actúan apagando los nitritos reactivos y, en última instancia, bloquean la reacción de nitrosación. Existen muchos secuestrantes de nitritos conocidos, pero no todos son adecuados para su uso en medicamentos. Sólo unos pocos figuran en la base de datos de ingredientes inactivos (IID) de la FDA³, pero incluso éstos tienen propiedades variables relacionadas con su actividad, el entorno en el que pueden actuar y sus interacciones con compuestos externos. Hasta ahora, el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol han mostrado buenos resultados de forma consistente, y ambos han sido mencionados por la FDA como estrategias que merece la pena explorar para la mitigación de las nitrosaminas.^4,5,6

3. ¿Qué sabemos del ácido ascórbico como excipiente funcional para reducir el riesgo de nitrosamina? 

Múltiples estudios han demostrado que el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol son eliminadores de nitritos seguros y eficaces; publicaciones recientes tampoco muestran impacto alguno en la absorción de fármacos a niveles bajos.^5,7,8,9 La investigación interna de dsm-firmenich, esbozada en la presentación, incluye estudios adicionales sobre la eficacia del ácido ascórbico en la reducción de la formación de nitrosaminas. En primer lugar, analizamos la capacidad del ácido ascórbico para disminuir la cantidad de nitrito en un comprimido de placebo. Vimos que era capaz de reducir los niveles de nitrito cuando se utilizaba en una pastilla producida por compresión directa o por granulación húmeda, y que sus efectos aumentaban con concentraciones más altas, hasta el uno por ciento. A continuación, investigamos el ácido ascórbico en una formulación estándar de comprimidos con un API modelo. Sometimos a un control y a una formulación que contenía un por ciento de ácido ascórbico a dos semanas de pruebas de estrés a alta temperatura y humedad y comparamos el contenido de nitrosaminas al cabo de este tiempo. La presencia de ácido ascórbico redujo significativamente los niveles de nitrosamina en la pastilla. Este efecto también se repitió en otros dos modelos de fármacos con formulaciones y características diferentes.

 4. ¿Cómo verán las agencias reguladoras la inclusión del ácido ascórbico como nuevo ingrediente para mitigar las nitrosaminas en las fórmulas de los medicamentos?  

Las agencias reguladoras, como la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, están añadiendo medidas para facilitar la inclusión de agentes mitigadores de nitrosaminas, como antioxidantes como el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol, en las fórmulas de los medicamentos. Según la nueva guía para la industria publicada por la FDA en septiembre de 2024¹⁰, cuando el ácido ascórbico se incluya en cantidades de hasta 10 mg/dosis (o la exposición diaria máxima, la que sea menor) en formulaciones que contengan fármacos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) I, II y III, las empresas podrán demostrar la equivalencia de biodisponibilidad (BA) / bioequivalencia (BE) de los productos reformulados simplemente aportando datos comparativos de disolución en diferentes condiciones de pH que confirmen la ausencia de cualquier efecto adverso de dicho antioxidante sobre el rendimiento del fármaco. Esta flexibilidad refleja oportunidades de ahorro de costes y tiempo, facilitará significativamente la aprobación de productos reformulados que contengan antioxidantes como el ácido ascórbico y garantizará que el suministro de medicamentos se mantenga teniendo en cuenta la salud y la seguridad de la población.

5. ¿Qué deben tener en cuenta los formuladores al utilizar ácido ascórbico?  

Se ha demostrado que el uso de niveles bajos de secuestrantes de nitritos -incluso por debajo del uno por ciento- en combinación con API y excipientes de bajo nivel de nitritos minimiza significativamente las nitrosaminas. Sin embargo, el ácido ascórbico se comercializa en distintas purezas y calidades, por lo que es importante evaluar cómo afectará esto a su eficacia a la hora de desarrollar una formulación. En general, el menor tamaño de las partículas de los polvos ultrafinos garantiza un contacto más estrecho entre el eliminador de nitritos y la fuente de nitritos, lo que se traduce en una mayor eficacia. También es importante tener en cuenta la vía de fabricación, ya que la granulación húmeda plantea un mayor riesgo de formación de nitrosaminas en comparación con la compresión directa. La pureza de las vitaminas también es un factor importante durante el desarrollo de un medicamento, ya que, en última instancia, influye en la calidad de la formulación final. Como socio innovador en la industria farmacéutica, dsm-firmenich puede proporcionar no sólo productos de alta calidad, sino también la orientación técnica para utilizar con éxito los secuestrantes de nitritos en los medicamentos, ya sea reformulando medicamentos existentes o desarrollando nuevos productos farmacéuticos.