HMOと乳児の腸の健康との関係を探る

dsm-firmenichのHMO寄付プログラムによって支援された、HMOとビフィズス菌の関係についてのこの独占Q&Aで、片山貴根教授の研究を探求してください。

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概要

ヒトミルクオリゴ糖（HMOs）はヒト母乳の重要な生物活性成分であり、乳児の腸内でビフィズス菌属（）の安定したコロニー形成を支持する。^1,2
研究は、ビフィズス菌が乳児の健康に有益であり、免疫系の成熟に寄与し、感染に対する防御を提供することを実証している。³ HMOs とビフィズス菌の間の機序的関連性を理解することは、乳児の健康に対する HMOs の潜在的利益を十分に確認するために不可欠である。
dsm-firmenich の HMO 寄付プログラムが、HMO 分野の研究をどのように支援してきたかを調査する一連のインタビューの第 1 弾として、HMO とビフィズス菌との関係に焦点を当てた京都大学片山貴根教授の研究を探る。^4-9dsm-firmenich は、片山教授の研究に HMO を提供することで、片山教授の研究を支援してきた。

どの細菌群が乳児の腸内で顕著で、母乳との関連は？

腸内細菌叢はヒトの健康や疾病と密接に関連しており、いくつかの研究により、生後間もない時期に腸内細菌叢が形成され、エネルギー代謝や免疫の発達に長期にわたって影響を及ぼすことが実証されている。^10,11ビフィズス菌は、ヒトの腸内に初めて定着した優勢で安定した細菌属である。⁹ 研究によると、母乳育児により、ビフィズス菌が豊富な乳児腸内細菌叢が誘導され、母乳で育てられた乳児の腸内では、ビフィズス菌 が優勢な細菌集団となっている。⁶ ビフィズス菌は離乳するまで乳児腸内の優勢な細菌のままであり、母乳にはビフィズス菌の増殖を選択的に刺激する化合物が含まれていることが示唆されている。

1950年代、母乳にはフコース、ガラクトース、シアル酸、N-アセチルグルコサミンおよびグルコースからなるヒトミルクオリゴ糖（HMOs）と呼ばれる難消化性成分が含まれていることが初めて提唱された。¹² しかし、ビフィズス菌のある種がHMOsを利用できることが報告されたのは2011年のことであった。⁶ この極めて重要な発見以来、現在進行中の研究は、乳児の健康な腸内細菌叢の維持におけるHMOsの全能力を調査することに焦点が当てられている。

HMO は乳児のマイクロバイオームにどのような影響を与えるのか？

^{^{13 HMO は膵臓での消化に抵抗性があるため難消化性であり、そのまま大腸に到達し、ビフィズス菌種によって利用される。}}

乳児の腸内マイクロバイオームの形成は、ビフィドバクテリウム種による HMO 消費レベルに影響される。実際、HMOs の糞便濃度は、乳児におけるビフィドバクテリウム の糞便存在量と負の相関があることが見出された。¹⁴ HMOs が腸内マイクロバイオームにどのように正の影響を及ぼすかを調査するために、ビフィドバクテリウム・ロンガム・インファンティス種から 2 つのフコシラクトース（FL）トランスポーターを同定し、その特性を明らかにした。⁹ 我々の研究により、FL トランスポーターは母乳栄養乳児の糞便サンプルに濃縮され、母乳栄養乳児におけるビフィズス菌- 豊富なマイクロバイオータ形成と正の相関があることが明らかになった。⁹ 一方、t
これらの研究は、Bifidobacterium 種が HMO を利用するという重要な発見と相まって、乳児栄養液に HMO を含有させる研究を加速させた。これは、ヒト乳汁中に最も多く含まれる HMO である 2'-フコシラクトース（2'FL）の商品化につながった。⁷

ビフィズス菌株によるHMO代謝のメカニズムは何か？

ビフィズス菌株が HMO を利用できる経路は、主に 2 つある。⁹ まず、ある種のビフィズス菌 株は、HMO を単糖類と二糖類に分解する酵素を有し、これを輸入して同化する。⁵ 一方、他のビフィズス菌 株は、ATP 結合カセット（ABC）トランスポーターを用いて、無傷の HMO を細胞内で消化する。⁴

特定のビフィドバクテリウム（）種の優先的到着は、乳児の腸内細菌叢のさらなる発達に関与するのか？

微生物群集におけるビフィズス菌の新種（）の定着は、その順序および／または到着のタイミングに依存する可能性があり、これは優先効果として知られる現象である。ビフィズス菌は、異なる種や株がHMOを利用する多様な能力を保有する異種細菌であり、これはビフィズス菌群集の形成に影響を及ぼす一因となっている。

例えば、Bifidobacterium breve (B. breve) 種は、B. breve 株のわずか 10％しか FL トランスポーター遺伝子を持たず、ラクト-N-テトラオースとラクト-N-ネオテトロースしか同化できないため、HMO 同化能力に限界がある。それにもかかわらず、B. breve は、HMO を介した群集形成の際に優先効果の恩恵を受けることができるため、乳児腸Bifidobacterium群集において支配的な種になることがある。

なぜヒトは他の霊長類よりも多量の難消化性オリゴ糖を合成するように進化したのか？

すべての霊長類の母乳はオリゴ糖を含むが、ヒトの母乳だけが3番目に多い固形成分としてオリゴ糖を含む。¹⁵ 興味深いことに、ビフィズス菌に富む微生物叢の発生は、他の霊長類ではなく、ヒトの乳児においてのみ報告されている。 HMO同化遺伝子の有病率は、ビフィドバクテリウム の種および菌株に依存する。したがって、HMO種の豊かさは、ビフィドバクテリウム属 におけるHMO同化遺伝子の多様な発生に対応すると考えられ、この種の多様性は異なる個体間で維持される。

HMO の研究と応用は将来どのように発展すると思いますか？

HMO を粉ミルクに補充することにより乳児の健康な腸内細菌叢を形成することは、応用研究において高い優先順位のままである。 HMO 研究における重要な目標は、未熟児に影響を及ぼす最も重篤な疾患の一つである壊死性腸炎（NEC）の発生のような疾患を予防することである。¹⁶ 米国では、単一の HMO であるジシアリルラクト-N-テトラオース（DSLNT）が NEC 病態を予防する可能性があることを示す新しい知見が得られた。¹³ この発見は、乳児の生命を脅かす疾患のリスクを低減する可能性のある HMO の活用の有望な可能性を強調するものである。

さらに、HMO はこれらの糖鎖と類似した構造を共有するため、ウイルスや毒素が上皮細胞の表面糖鎖に結合するのを防ぐことができ、病原体の接着をそらし、感染を防ぐことができる。^17-19

dsm-firmenich の HMO 寄付プログラムについて

HMO 寄付プログラムは、ほぼ 20 種類の HMO 構造および混合物からなる dsm-firmenich の HMO ライブラリーを利用します。このプログラムにより、HMO 分野の主要な科学者は、HMO へのアクセスと最先端科学を通じて dsm-firmenich と共同研究することができます。今日まで、 dsm-firmenich は、世界中で 100 以上の研究プロジェクトを支援してきました。

片山貴胤教授

片山は1999年に京都大学で博士号を取得した。その後、Bifidobacterium から、宿主の糖鎖に作用（分解）する2つの酵素、1,2-α-l-フコシダーゼとエンド-α-N-アセチルガラクトサミンダーゼを遺伝子工学的に単離した。次に、片山はHMO分解を担う遺伝子と酵素の機能性を研究した。彼の研究は、母乳中のHMOと乳児腸内のBifidobacterium 種との関係の理解に大きく貢献した。

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参考文献

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