専門家に訊く：HMO の組み合わせが乳児の健康をどのように支援できるかを明らかにする新しいヒトミルクオリゴ糖（HMO）のレビューを探求する。

• 現在、乳児栄養のゴールド・スタンダードであるヒト母乳の主要成分であるヒトミルクオリゴ糖（HMOs）を選別して製造・配合し、幼少期の栄養溶液を強化することが可能である。
• 増加しつつある前臨床および臨床の証拠は、HMO混合物が乳児にどのような健康上の利点をもたらすかを明らかにしている。
• このブログでは、構造的に多様な HMO の組み合わせの生物学的効果に関する新しい総説論文 の主執筆者である¹ dsm-firmenich 社の早期生命栄養および医療栄養の規制関連業務の主席専門家である Anita Wichmann 博士が、異なる HMO の構造がその健康上の利点にどのように影響するのか、そして HMO の組み合わせでより良い乳児栄養をどのようにサポートできるのかを説明します。

HMO は、乳児の健康と発育に大きく寄与する多様な炭水化物グループである 、特に乳児微生物叢 の形成に大きく寄与する² さらに最近の証拠は、HMO が病原体からの保護、免疫系のサポート、および脳と認知の発育に潜在的に影響する重要な役割も担っていることを示している^3,4,5

最近まで、これらの基本的化合物は母乳栄養の乳児にのみ利用可能であった。 しかし、過去 10 年間の技術開発により、乳児栄養を強化するために特定の HMO を大規模に生産することが可能になり、臨床研究によりこれらの解決策が乳児の健康にプラスの影響を与えることが示されている。⁶

大規模に製造可能な HMO の数が増加するにつれて、個々の HMO および HMO ブレンドのユニークで差のある効果をよりよく理解することが急務である。 Anita Wichmann 博士は、多様な構造を有する複数の HMO を組み合わせることの現在のエビデンスと潜在的な健康利益について検討した総説を、最近 Frontiers in Pediatrics に発表した。¹ 我々は、Wichmann 博士と対談し、彼女の調査結果について議論し、早期生命栄養 HMO イノベーションの将来について学んだ。

1.異なる HMO 構造について何が知られているか、そしてそれはその機能にどのように影響するか？

「これらの炭水化物はそれぞれ、グルコースとガラクトースの2つの糖単位を特徴とするラクトースコアと、フコース、N-アセチルグルコサミンまたはシアル酸などの付加的な糖分子で構成され、異なる構造で配列されている。 HMOの大きさは大きく異なり、最小のものはわずか3つの糖単位（ラクトース＋フコース、例えば2'-フコシラクトース、またはラクトース＋シアル酸、例えば3'-シアルラクトース）で構成され、最大のものは14まで含む（図1）。 重要なことは、これらの構造が各HMOの機能とそれらが提供する利益に影響を与えることである。

「HMOは一般に、その糖組成に基づいて3つの主要構造分類のいずれかに分類される：

• フコシル化含有フコース
• 中性コア含有N-アセチルグルコサミン
• シアル酸含有シアル酸

図1 （A）すべてのHMOは、フコース、シアル酸、またはN-アセチルグルコサミンとガラクトースのユニットで拡張可能なラクトース骨格を有する。 B）2'-フコシラクトース（2'-FL）は、フコシル化HMOの例である。 C）複雑なHMOは、フコース、シアル酸および／またはN-アセチルグルコサミンで分岐および修飾可能である。

「ヒト母乳中では、異なる HMO 構造の種類とレベルは、乳児のニーズの進化に伴い、個人によって、また泌乳期間を通じて変化するが、フコシル化 HMO が HMO プールの最大割合（60-70％）を占める傾向がある。^7,8

"HMOは、乳児の腸内細菌によって分解され、腸内細菌叢に "供給 "され、異なる糖単位を放出する。 腸内細菌の中には、構造的に多様なHMOを幅広く利用できる種もあれば、より限定された能力を持つ種もある。 そして、放出された糖単位は、その特異的構造に応じて、他の腸内細菌の増殖基質として機能したり（すなわち、交差摂食）、炎症などの腸内プロセスを調節したり、吸収されて脳を含む身体の他の領域に影響を及ぼしたりする。"

2.乳児栄養ソリューションにおいて HMO の数を増やすことは、どのように健康をよりよく支援できるか？

「HMO の構造がその機能にどのような影響を及ぼすかを考えると、HMO の数と構造の多様性を増加させることが、より広範な健康上の利益をもたらすであろうという仮説が立てられ、この理論を支持する科学的証拠が増えつつある。

「例えば、最近の in vitro 研究では、6 種類の HMO の混合物（各構造クラスから 2 種類ずつ）は、1 種類または 2 種類の HMO と比較して、ビフィズス菌（母乳栄養児の腸内細菌叢の支配的な細菌群）の存在量と多様性をより促進することが報告されている。⁹ これらの知見は、5 種類の HMO の混合物が腸内細菌叢の組成を母乳栄養児の組成に近づけることを見出した乳児の臨床研究によってさらに立証されている。^10,11

「興味深いことに、3'-シアリルラクトース(3'-SL)と6'-シアリルラクトース(6'-SL)は、同じ3つの糖単位から構成されているが、異なる3次元構造コンフォメーションを持っており、in vitroで特定の呼吸器ウイルスの感染性を低下させる能力において異なる。¹² さらに、前臨床研究のデータは、フコシル化HMOである2'-フコシルラクトース(2'-FL)、ならびにシアリル化HMOである3'-SLおよび6'-SLが、脳の発達および認知において重要な役割を果たす可能性を示しているが、異なるメカニズムを通してである。¹³

「このエビデンスを総合すると、より多くの HMO で乳児用栄養剤を強化することは、より広範な健康利益をもたらすことが示唆されるが、これをよりよく裏付けるためには、より多くの臨床介入研究が必要である。

3.個々の HMO および HMO 混合物の影響を調査することに関連する主な課題は何か？

"幼い乳児における質の高い臨床試験の実施には、強固な試験デザイン、十分なサンプルサイズ、複雑なロジスティックス、および多大な財源が必要である。 この複雑さと費用のために、すべての HMO およびすべての組み合わせの生理学的効果を比較する臨床試験を実施することは不可能である。 したがって、前臨床試験は、HMO の個別および相乗効果を理解し、乳児の健康と発育を支援する可能性が最も高い混合物を選択するための鍵である。 これは、臨床試験の段階を設定し、成功のための最良の機会を与える。"

4.現在、どの HMO が大規模に製造可能であり、さらに製造するための障壁は何か？

「現在、7種類のHMOが大量生産可能である：

• 2'-FL
• 3-フコシラクトース (3-FL)
• 2'-FL/ジフコシラクトース（DFL）
• ラクト-N-テトラオース（LNT）
• ラクト-N-ネオテトラオース（LNnT）
• 3'-SL
• 6フィートSL

"これらは、3つの主要な構造分類のそれぞれから最も豊富なHMOのいくつかを代表し、また最も小さなHMO構造の一つであり、すべてがわずか3〜4糖単位から構成されている。

"これらのより小さなHMOは、遺伝子操作された細菌により限られた数の酵素工程で生産される。 しかし、5つ以上の糖単位からなるより大きなHMOの生産は、より多くの酵素工程が必要であり、より大きな構造は細菌が排泄するのが困難であるため、技術的な課題をもたらす。 したがって、これらのより大きく、より複雑なHMOの商業的生産を支援するためには、代替技術を開発し、最適化する必要がある。 dsm-firmenichでは、いくつかのより大きなHMO構造にユニークで重要な健康上の利点がある可能性を示す有望な研究を基に、この分野を開発している。"

5. HMO の組合せの利点をよりよく理解するために、今後どの分野の研究に特に焦点を当てる必要があ るか？

"HMOのメカニズムと健康上の利点に関する現在の知識は、その入手のしやすさから、ほとんどがより小さなHMO構造に基づいている。 しかし、HMO分野は、その差次的でユニークな役割をよりよくマッピングするために、より多様な構造および構造の組み合わせの前臨床スクリーニングから大きな利益を得るであろう。 さらに、免疫および脳の発達に対する複数のHMOを組み合わせることの利点（前臨床データによって示される）を検証するための臨床研究が必要である。 さらなる研究は、代謝機能などの他の健康分野に対するHMO混合物の可能性も明らかにするであろう。  

「HMO の生産と研究への継続的な投資により、我々は可能な限り広範な利益を提供する組合せを見出すことができ、世界中の乳児の初期栄養を変革することができる。