Erforschung des Zusammenhangs zwischen HMOs und der Darmgesundheit von Säuglingen

Zusammenfassung

• Humane Milch-Oligosaccharide (HMOs) sind wichtige bioaktive Bestandteile der menschlichen Muttermilch, die die stabile Besiedlung der Gattung Bifidobacterium im Darm des Säuglings unterstützen.^1,2
• Studien haben gezeigt, dass Bifidobakterien für die Gesundheit von Säuglingen von Vorteil sind, da sie zur Reifung des Immunsystems beitragen und Schutz vor Infektionen bieten.³ Das Verständnis der mechanistischen Verbindung zwischen HMOs und Bifidobakterien ist unerlässlich, um den potenziellen Nutzen von HMOs für die Gesundheit von Säuglingen vollständig zu ermitteln.
• Im ersten einer Reihe von Interviews, in denen untersucht wird, wie das HMO-Spendenprogramm von dsm-firmenich die Forschung auf dem Gebiet der HMOs unterstützt hat, untersuchen wir die Arbeit von Professor Takane Katayama, Kyoto University, die sich auf die Beziehung zwischen HMOs und Bifidobacterium konzentriert.^4-9 dsm-firmenich hat Professor Katayamas Forschung unterstützt, indem es die HMOs für seine Studien zur Verfügung gestellt hat.

Welche Bakteriengemeinschaften sind im Darm von Säuglingen besonders ausgeprägt und welche Verbindung besteht zur Muttermilch?

Die Darmmikrobiota steht in engem Zusammenhang mit der menschlichen Gesundheit und Krankheit. Mehrere Studien belegen ihre Etablierung im frühen Leben und ihre langfristigen Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel und die Entwicklung des Immunsystems.^10,11 Bifidobacterium ist die erste dominante, stabile Bakteriengattung, die den menschlichen Darm besiedelt.⁹ Studien weisen darauf hin, dass das Stillen eine Darmmikrobiota bei Säuglingen induziert, die reich an Bifidobacterium ist, das die vorherrschende Bakterienpopulation im Darm gestillter Säuglinge darstellt.⁶ Bifidobakterien bleiben die vorherrschenden Bakterien im Darm von Säuglingen bis zum Abstillen, was darauf hindeutet, dass die Muttermilch eine Verbindung enthält, die das Wachstum von Bifidobakterien selektiv stimuliert.

In den 1950er Jahren wurde zum ersten Mal vorgeschlagen, dass Muttermilch unverdauliche Bestandteile enthält, die als Humanmilch-Oligosaccharide (HMOs) bezeichnet werden und aus Fucose, Galactose, Sialinsäure, N-Acetylglucosamin und Glucose bestehen.¹² Doch erst 2011 berichteten wir, dass bestimmte Arten von Bifidobacterium in der Lage sind, HMOs zu verwerten.⁶ Seit dieser bahnbrechenden Entdeckung konzentriert sich die laufende Forschung auf die Untersuchung der vollen Kapazität von HMOs bei der Aufrechterhaltung einer gesunden Darmmikrobiota bei Säuglingen.

Wie beeinflussen HMOs das Mikrobiom von Säuglingen?

HMOs sind nach Laktose und Lipiden der dritthäufigste feste Bestandteil der menschlichen Milch.¹³ Sie sind unverdaulich, da sie gegen die Verdauung durch die Bauchspeicheldrüse resistent sind, wodurch sie unversehrt in den Dickdarm gelangen, wo sie von Bifidobacterium Arten verwertet werden können.¹³

Die Bildung des Darmmikrobioms von Säuglingen wird durch die Menge an HMO beeinflusst, die von Bifidobacterium Arten verzehrt wird. Tatsächlich wurde festgestellt, dass die fäkale Konzentration von HMOs negativ mit der fäkalen Häufigkeit von Bifidobacterium bei Säuglingen korreliert.¹⁴ Um zu untersuchen, wie HMOs das Darmmikrobiom positiv beeinflussen, haben wir zwei Fucosyllactose (FL)-Transporter aus der Bifidobacterium longum infantis Spezies identifiziert und charakterisiert.⁹ Unsere Forschung zeigte, dass die FL-Transporter in fäkalen Proben von gestillten Säuglingen angereichert waren und positiv mit der Bildung einer an Bifidobakterien-reichen Mikrobiota bei gestillten Säuglingen korrelierten.⁹ Wohingegen die Fäkalien von Säuglingen, die mit Milchnahrung gefüttert wurden, nicht mit FL-Transporter-Genen angereichert waren, was darauf hindeutet, dass die Gene ausschließlich im mikrobiellen Ökosystem des Darms von gestillten Säuglingen vorkommen.

Diese Studien sowie die wichtige Erkenntnis, dass Bifidobacterium Arten HMOs verwerten, haben die Forschung zur Aufnahme von HMOs in Säuglingsnahrungslösungen beschleunigt. Dies hat zur Kommerzialisierung von 2'-Fucosyllactose (2'FL) geführt - dem häufigsten HMO in der menschlichen Milch.⁷

Welches sind die Mechanismen des HMO-Stoffwechsels durch Bifidobakterienstämme?

Es gibt zwei Hauptwege, auf denen bifidobakterielle Stämme HMOs verwerten können.⁹ Erstens besitzen bestimmte Bifidobacterium Arten Enzyme, die HMOs zu Monosacchariden und Disacchariden abbauen, die dann zur Assimilation importiert werden.⁵ Während andere Bifidobacterium Arten ATP-bindende Kassetten-Transporter (ABC) verwenden, um intakte HMOs intrazellulär zu verdauen.⁴

Spielt die vorrangige Ankunft bestimmter Bifidobacterium Arten eine Rolle bei der weiteren Entwicklung der Darmmikrobiota von Säuglingen?

Die Etablierung neuer Bifidobacterium Arten in einer mikrobiellen Gemeinschaft kann von der Reihenfolge und/oder dem Zeitpunkt ihrer Ankunft abhängen - ein Phänomen, das als Prioritätseffekt bekannt ist. Bifidobakterien sind heterogene Bakterien mit verschiedenen Arten und Stämmen, die unterschiedliche Fähigkeiten zur Verwertung von HMOs aufweisen, was teilweise für die Bildung der Bifidobakteriengemeinschaft verantwortlich ist.

Die Spezies Bifidobacterium breve (B. breve) verfügt beispielsweise nur über begrenzte HMO-Assimilationsfähigkeiten, da nur 10 % der B. breve Stämme FL-Transportergene besitzen und nur in der Lage sind, Lacto-N-Tetraose und Lacto-N-Neotetrose zu assimilieren.⁸ Dennoch wird B. breve manchmal zur dominanten Spezies in Bifidobacterium Gemeinschaften im Darm von Säuglingen, da sie von Prioritätseffekten während der HMO-vermittelten Gemeinschaftsbildung profitieren kann. Wenn beispielsweise B. breve früher oder gleichzeitig mit anderen Arten in HMO-reichen Umgebungen ankommt, kann es Fucose und andere abbaubare Zucker verwerten, die von anderen Bifidobacterium Arten aus HMOs freigesetzt werden, und so die Gemeinschaft dominieren. Die Daten zeigen, dass die Häufigkeit der Spezies B. breve bei 4 Monate alten Säuglingen statistisch höher war, wenn B. breve bei der Geburt nachgewiesen wurde.⁸ Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass neben der HMO-Assimilationskapazität der einzelnen Spezies auch der Zeitpunkt der Kolonisierung den Reifungsverlauf der Darmmikrobiota von Säuglingen beeinflussen kann.

Warum hat sich der Mensch so entwickelt, dass er größere Mengen unverdaulicher Oligosaccharide synthetisiert als andere Primaten?

Alle Primatenmilch enthält Oligosaccharide, aber nur die menschliche Milch enthält sie als dritthäufigsten festen Bestandteil.¹⁵ Interessanterweise wurde das Vorkommen einer bifidobakterienreichen Mikrobiota nur bei menschlichen Säuglingen festgestellt, nicht aber bei anderen Primaten. Die Prävalenz von HMO-Assimilationsgenen hängt von Bifidobacterium Arten und Stämmen ab. Der HMO-Artenreichtum könnte also dem unterschiedlichen Vorkommen von HMO-Assimilationsgenen in der Gattung Bifidobacterium entsprechen, so dass die Vielfalt dieser Art zwischen verschiedenen Individuen erhalten bleibt.

Wie werden sich Ihrer Meinung nach die HMO-Forschung und -Anwendungen in Zukunft entwickeln?

Die Gestaltung einer gesunden Darmmikrobiota bei Säuglingen durch die Ergänzung der Säuglingsnahrung mit HMOs hat in Anwendungsstudien weiterhin hohe Priorität. Ein wichtiges Ziel der HMO-Forschung ist die Vorbeugung von Krankheiten wie der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC), einer der schwerwiegendsten Erkrankungen bei Frühgeborenen.¹⁶ In den USA weisen neue Erkenntnisse darauf hin, dass ein einziges HMO, DisialyllactoN-tetraose (DSLNT), möglicherweise die NEC-Pathologie verhindern kann.¹³ Diese Entdeckung unterstreicht das vielversprechende Potenzial des Einsatzes von HMOs zur Verringerung des Risikos einer lebensbedrohlichen Erkrankung bei Säuglingen.

Darüber hinaus könnten HMOs die Bindung von Viren und Toxinen an Oberflächenglykane auf Epithelzellen verhindern, da HMOs eine ähnliche Struktur wie diese Glykane aufweisen, wodurch sie pathogene Adhäsionen ablenken und Infektionen verhindern können.^17-19

Über das HMO-Spendenprogramm von dsm-firmenich

Das HMO-Spendenprogramm nutzt die HMO-Bibliothek von dsm-firmenich, die aus fast 20 verschiedenen HMO-Strukturen und -Mischungen besteht. Das Programm ermöglicht führenden Wissenschaftlern auf dem Gebiet der HMO die Zusammenarbeit mit dsm-firmenich durch HMO-Zugänglichkeit und Spitzenforschung. Bis heute hat dsm-firmenich mehr als 100 Forschungsprojekte in der ganzen Welt unterstützt.

Professor Takane Katayama

Katayama wurde 1999 an der Universität Kyoto promoviert. Daraufhin isolierte Katayama genetisch zwei Enzyme aus Bifidobacterium, 1,2-α-l-Fucosidase und endo-α-N-acetylgalactosamindase, die beide auf Wirtsglykane einwirken (oder sie abbauen). Als Nächstes untersuchte Katayama die Funktionalität von Genen und Enzymen, die für den HMO-Abbau verantwortlich sind. Seine Arbeit hat wesentlich zu unserem Verständnis der Beziehung zwischen HMOs in der Muttermilch und Bifidobacterium Spezies im Darm des Säuglings beigetragen.