Avis d'expert : 5 choses à savoir sur les nitrosamines dans la formulation des médicaments

• L'atténuation du risque lié aux nitrosamines est au centre des préoccupations de nombreux formulateurs de médicaments depuis la découverte de N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans le valsartan, un médicament couramment utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque.
• Pour en savoir plus sur la situation, dsm-firmenich a interrogé le professeur Gerhard Eisenbrand - professeur de recherche principal (retraité) en chimie alimentaire & Toxicologie - et expert de premier plan dans ce domaine, pour discuter de ce que nous savons des nitrosamines dans l'industrie pharmaceutique et des mesures que les formulateurs peuvent prendre pour minimiser le risque de contamination de leurs produits pharmaceutiques. 
• Lisez la suite pour connaître les derniers points de vue des experts et découvrez comment, en tant que partenaire ciblé, dsm-firmenich peut soutenir les développeurs de médicaments dans leurs stratégies d'atténuation.  

La présence d'impuretés de type nitrosamine dans les produits pharmaceutiques est devenue une préoccupation majeure de l'industrie pharmaceutique après leur identification dans des produits pharmaceutiques courants prescrits pour le diabète de type 2, l'hypertension artérielle et les brûlures d'estomac. Aujourd'hui, l'atténuation de la contamination par les nitrosamines figure en tête des priorités réglementaires mondiales de l'industrie pharmaceutique, la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l'Agence européenne des médicaments (EMA) faisant de la présentation par les fabricants de médicaments de leurs plans de reformulation et d'atténuation des risques une obligation légale.

Gerhard Eisenbrand, professeur de recherche en chimie alimentaire à la retraite & Toxicologie, qui possède des connaissances approfondies dans le domaine des nitrosamines, nous parle des implications de la contamination par les nitrosamines pour l'industrie pharmaceutique et de la manière dont les développeurs peuvent y remédier rapidement et en toute sécurité.

Que savons-nous des composés N-nitrosés ?

Les composés N-nitrosés (CNO) sont des contaminants chimiques qui ont été connus pour la première fois il y a près de 40 ans, lorsqu'on a découvert qu'ils étaient présents dans les aliments traités au nitrite de sodium, tels que le bacon, le fromage, les charcuteries et le poisson. Les CNO les plus courants sont les nitrosamines N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et N-nitrosodiéthylamine (NDEA). 

Des études de laboratoire, y compris sur des animaux, montrent que les CNO peuvent provoquer des cancers dans de nombreux tissus de l'organisme. En fait, plus de 90 % des plus de 300 CNO seraient cancérigènes[1]. Certains CNO, comme les nitrosamines, nécessitent une activation métabolique par les enzymes CYP450 pour devenir cancérigènes, tandis que d'autres, comme les N-nitrourées, sont actifs sans avoir besoin d'être métabolisés. En tant que tels, les CNO sont l'un des rares produits chimiques classés par l'ICH M7 comme Cohorte de préoccupation (CoC), ce qui signifie qu'ils sont considérés comme des cancérogènes mutagènes très puissants et nécessitent un contrôle strict pour minimiser l'exposition de l'homme. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) classe également les nitrosamines dans la catégorie des substances "probablement cancérogènes pour l'homme". 

Comment la crise des nitrosamines affecte-t-elle l'industrie pharmaceutique et que peut-on faire à court terme pour l'atténuer ?

Bien qu'il y ait un risque très faible que les impuretés de nitrosamine puissent causer le cancer aux niveaux trouvés dans les produits pharmaceutiques, les individus peuvent être exposés à un risque accru s'ils sont exposés à des impuretés de nitrosamine à des niveaux supérieurs aux niveaux acceptables ou sur de longues périodes de temps. L'identification d'impuretés de nitrosamine dans plusieurs produits pharmaceutiques couramment prescrits, notamment le valsartan, les antibiotiques, les antiacides et les antidiabétiques, a donc rapidement entraîné le rappel de ces médicaments et l'interruption temporaire du traitement pour de nombreux patients dans le monde entier. 

Depuis lors, de nombreuses autorités pharmaceutiques à travers le monde - y compris la FDA et l'EMA - ont pris des mesures pour harmoniser les stratégies de lutte contre la contamination par les nitrosamines dans les formulations existantes et pour minimiser le risque d'impuretés dans les nouveaux développements de médicaments. Ces stratégies comprennent des étapes telles que l'évaluation du risque de nitrosamines, la notification des changements et la soumission de plans d'atténuation, le tout devant être achevé d'ici septembre 2022 en Europe pour les médicaments chimiques, juillet 2023 pour les médicaments biologiques en Europe et octobre 2023 aux États-Unis. Dans ce contexte, les développeurs sont contraints de formuler et de partager leurs plans avec les autorités afin de réduire le risque de contamination par les nitrosamines dans leur formulation.

Pouvez-vous expliquer comment les nitrosamines se forment dans les produits pharmaceutiques ? Existe-t-il des étapes de production (ou de formulation) en particulier qui, selon vous, pourraient être à l'origine de problèmes critiques liés à la formation de CNO ?

Les nitrosamines, comme la NDMA, se forment lorsqu'une amine secondaire et un nitrite, ou un autre agent nitrosant, réagissent. Par conséquent, la formation de nitrosamine peut se produire tout au long de la chaîne d'approvisionnement. Il faut tenir compte d'un certain nombre de facteurs de risque identifiés, notamment 

• L'utilisation de nitrite de sodium (NaNO₂) ou d'autres agents nitrosants lors de la fabrication de médicaments.
• La présence d'éléments réactifs dans l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA), le produit intermédiaire ou la matière première.
• Utilisation de la voie de synthèse ou de conditions de fabrication spécifiques - en particulier celles qui sont acides
• La présence de précurseurs de nitrosamines dans les matières premières et les excipients, voire dans les emballages 
• Tout contact avec des oxydes d'azote (NO_X) pendant les phases de production et de stockage - un risque largement sous-estimé de développement de nitrosamines.

En ce qui concerne les matières premières en particulier, tout IPA dont la structure comprend des amines secondaires ou tertiaires, ou des sels d'ammonium tertiaire, est exposé au risque de formation de nitrosamines, tout comme les médicaments dont l'actif est stabilisé par des tampons contenant des amines tertiaires ou quaternaires et les produits pharmaceutiques dont l'excipient contient des amines secondaires ou tertiaires, ou des sels d'ammonium quaternaire. 

Que peuvent faire les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché pour éviter la contamination par les nitrosamines et empêcher le rappel de leurs médicaments ?

La dose maximale acceptable de NDMA ne doit pas dépasser 96 ng/jour sur toute une vie, soit environ 70 ans. Dans cette optique, les concepteurs de médicaments doivent évaluer sans tarder le risque de contamination par les nitrosamines de leurs produits pharmaceutiques. Si un risque est identifié, des tests de confirmation doivent être effectués et si des nitrosamines sont détectées à ce stade, une stratégie de contrôle appropriée doit être proposée et mise en œuvre.  

Cela pourrait commencer par l'optimisation du traitement des produits pharmaceutiques, mais même cela pourrait ne pas empêcher la contamination par les nitrosamines. Dans de telles circonstances, les développeurs de médicaments peuvent être amenés à reformuler les produits pharmaceutiques existants pour bloquer la formation de nitrosamines. L'ajout d'antioxydants spécifiques - comme l'acide ascorbique ou l'alpha-tocophérol - aux formulations en tant qu'inhibiteurs de la formation de nitrosamines est recommandé par la FDA comme stratégie potentielle d'atténuation. En bloquant la formation d'impuretés nitrosamines toxiques, ces deux excipients pourraient contribuer à maintenir les niveaux de nitrosamines en dessous des limites d'absorption acceptables, ce qui rendrait les médicaments sûrs pour l'homme. L'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol offrent donc aux développeurs des possibilités fiables et sûres de revoir la conception de leurs produits pharmaceutiques ou d'innover en matière de médicaments, sans risque de contamination par les nitrosamines.   

Dans ce contexte, comment voyez-vous l'avenir de l'innovation pharmaceutique sous trois angles : la science du traitement, la science de la technologie et la science du patient en attente ?

Les autorités sanitaires mondiales, l'industrie et les patients eux-mêmes prennent déjà des mesures importantes pour réduire le risque d'exposition aux nitrosamines des produits pharmaceutiques actuels, comme indiqué ci-dessus. À l'avenir, je pense que d'autres limites de contamination seront fixées et imposées, voire que d'autres médicaments seront retirés du marché. Toutefois, cela ne sera possible que dans de rares cas. Il y aura également davantage d'opportunités d'innovation dans l'espace au fur et à mesure que de nouveaux développements de médicaments apparaîtront - y compris de nouvelles avancées technologiques et des stratégies de formulation qui soutiennent un avenir sans risque. Pour que cette démarche soit couronnée de succès, il est essentiel d'établir un partenariat avec l'ensemble du secteur. 

Comment développer des formulations sans risque 

Chez dsm-firmenich, nous comprenons que le respect des nouvelles exigences réglementaires concernant la formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques peut s'accompagner de défis uniques et complexes. En tant que partenaire d'innovation dans l'industrie pharmaceutique, dsm-firmenich a des solutions pour répondre à ces questions urgentes. Cela inclut un portefeuille d'excipients d'acide ascorbique et d'alpha-tocophérol de haute qualité, conformes aux BPF, ainsi que les connaissances nécessaires pour les formuler.