Opinião do especialista: 5 coisas que você precisa saber sobre nitrosaminas na formulação de medicamentos

• A mitigação do risco de nitrosaminas está na mente de muitos formuladores de medicamentos após a descoberta de N-nitrosodimetilamina (NDMA) no valsartan, um medicamento comumente usado no tratamento de pressão alta e insuficiência cardíaca.
• Para saber mais sobre a situação, o site dsm-firmenich entrevistou o Prof. Gerhard Eisenbrand - Professor Sênior de Pesquisa (aposentado) em Química de Alimentos & Toxicologia - e especialista líder na área, para discutir o que sabemos sobre nitrosaminas na indústria farmacêutica e as medidas que os formuladores podem tomar para minimizar o risco de contaminação em seus produtos farmacêuticos. 
• Continue lendo para obter as mais recentes percepções de especialistas e descubra como, como parceiro orientado por objetivos, o dsm-firmenich pode apoiar os desenvolvedores de medicamentos em suas estratégias de mitigação.  

A presença de impurezas de nitrosaminas em produtos farmacêuticos tornou-se um grande foco para o setor farmacêutico após sua identificação em produtos farmacêuticos comuns prescritos para diabetes tipo 2, pressão alta e azia. Agora, a mitigação da contaminação por nitrosaminas está no topo das prioridades regulatórias globais do setor farmacêutico, com a FDA (Food and Drug Administration) dos EUA e a EMA (European Medicines Agency) tornando uma obrigação legal para os fabricantes de medicamentos apresentar seus planos de reformulação e mitigação de riscos.

Gerhard Eisenbrand - professor sênior de pesquisa aposentado de química de alimentos & Toxicologia com amplo conhecimento no campo das nitrosaminas - sobre as implicações da contaminação por nitrosaminas para o setor farmacêutico e como os desenvolvedores podem lidar com isso de forma rápida e segura

O que sabemos sobre os compostos N-nitroso?

Os compostos N-nitroso (NOC) são contaminantes químicos que se tornaram conhecidos há quase 40 anos, quando se descobriu que estavam presentes em alimentos tratados com nitrito de sódio, como bacon, queijo, carnes curadas e peixes. Os NOCs mais comuns são as nitrosaminas N-nitrosodimetilamina (NDMA) e N-nitrosodietilamina (NDEA). 

Evidências de estudos laboratoriais, incluindo estudos em animais, demonstram que os NOCs têm o potencial de causar câncer em vários tecidos do corpo. Na verdade, mais de 90% dos mais de 300 NOCs são considerados carcinogênicos.[1] Alguns NOCs, como as nitrosaminas, requerem ativação metabólica pelas enzimas CYP450 para se tornarem carcinogênicos, enquanto outros, como as N-nitroureias, são ativos sem a necessidade de serem metabolizados. Dessa forma, os NOCs são um dos poucos produtos químicos classificados pelo ICH M7 como Coorte de Preocupação (CoC), o que significa que são considerados carcinogênicos mutagênicos altamente potentes e exigem controle rigoroso para minimizar a exposição humana. A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) também classifica as nitrosaminas como "provavelmente carcinogênicas para humanos". 

Como a crise das nitrosaminas está afetando o setor farmacêutico e o que pode ser feito no curto prazo para atenuá-la?

Embora exista um risco muito baixo de que as impurezas de nitrosaminas possam causar câncer nos níveis encontrados nos medicamentos, os indivíduos podem correr um risco maior se forem expostos a impurezas de nitrosaminas em níveis acima do aceitável ou por longos períodos de tempo. A identificação de impurezas de nitrosaminas em vários produtos farmacêuticos comumente prescritos, incluindo valsartana, antibióticos, antiácidos e antidiabéticos, levou rapidamente ao recall desses medicamentos e à suspensão temporária do tratamento para muitos pacientes em todo o mundo. 

Desde então, várias autoridades farmacêuticas em todo o mundo, incluindo a FDA e a EMA, tomaram medidas para harmonizar as estratégias de abordagem da contaminação por nitrosaminas em formulações existentes e minimizar o risco de impurezas no desenvolvimento de novos medicamentos. Essas estratégias incluem etapas como a avaliação do risco de nitrosaminas, a comunicação das alterações e o envio de planos de mitigação, tudo a ser concluído até setembro de 2022 na Europa para medicamentos químicos, julho de 2023 para medicamentos biológicos na Europa e outubro de 2023 nos EUA. Com isso em mente, os desenvolvedores estão sob pressão para formular e compartilhar seus planos com as autoridades para reduzir o risco de contaminação por nitrosaminas em sua formulação.

Você pode explicar como as nitrosaminas são formadas em produtos farmacêuticos? Há alguma etapa de produção (ou formulação) em particular que você acha que pode causar problemas críticos relacionados à formação de NOC?

As nitrosaminas, como o NDMA, são formadas quando uma amina secundária e o nitrito, ou outro agente nitrosante, reagem. Consequentemente, a formação de nitrosaminas pode ocorrer em toda a cadeia de suprimentos. Há vários fatores de risco identificados que devem ser levados em conta, incluindo 

• O uso de nitrito de sódio (NaNO₂) ou outros agentes nitrosantes durante a fabricação do medicamento
• A presença de elementos reativos no ingrediente farmacêutico ativo (API), intermediário ou material inicial
• Usar a rota sintética ou condições específicas do processo de fabricação, especialmente aquelas que são ácidas
• A presença de precursores de nitrosamina em matérias-primas e excipientes, ou mesmo em embalagens 
• Qualquer contato com óxidos de nitrogênio (NO_X) durante os estágios de produção e armazenamento - um risco amplamente subestimado para o desenvolvimento de nitrosaminas.

Analisando especificamente as matérias-primas, qualquer API cuja estrutura contenha aminas secundárias ou terciárias, ou sais de amônio terciário, corre o risco de formação de nitrosaminas, assim como os medicamentos em que o ativo é estabilizado por tampões contendo aminas terciárias ou quaternárias e os produtos farmacêuticos em que qualquer excipiente contenha aminas secundárias ou terciárias, ou sais de amônio quaternário. 

O que os detentores de autorização de comercialização podem fazer para superar a contaminação por nitrosamina e evitar que seus medicamentos sejam recolhidos?

A ingestão máxima aceitável de NDMA não deve exceder 96 ng/dia quando ingerida durante toda a vida, ou seja, aproximadamente 70 anos. Com isso em mente, os desenvolvedores de medicamentos devem avaliar imediatamente seus produtos farmacêuticos quanto ao risco de contaminação por nitrosaminas. Se for identificado um risco, devem ser realizados testes de confirmação e, se forem detectadas nitrosaminas nesse estágio, deve ser proposta e implementada uma estratégia de controle adequada.  

Isso poderia começar com a otimização do processamento de produtos farmacêuticos, mas mesmo isso pode não impedir a contaminação por nitrosaminas. Nessas circunstâncias, os desenvolvedores de medicamentos podem ser obrigados a reformular os produtos farmacêuticos existentes para bloquear a formação de nitrosaminas. A adição de antioxidantes específicos, como o ácido ascórbico ou o alfa-tocoferol, às formulações como inibidores da formação de nitrosaminas é recomendada pela FDA como uma possível estratégia de mitigação. Ao bloquear a formação de impurezas tóxicas de nitrosaminas, ambos os excipientes podem contribuir para manter os níveis de nitrosaminas abaixo dos limites aceitáveis de ingestão, tornando os medicamentos seguros para uso humano. O ácido ascórbico e o alfa-tocoferol, portanto, oferecem aos desenvolvedores oportunidades confiáveis e seguras de reprojetar seus produtos farmacêuticos ou inovar com novos medicamentos, sem o risco de contaminação por nitrosaminas.   

Com esse pano de fundo, como você vê o futuro da inovação na indústria farmacêutica a partir de três dimensões: a ciência do tratamento, a ciência da tecnologia e a ciência do paciente expectante?

As autoridades de saúde globais, o setor e os próprios pacientes já estão tomando medidas importantes para reduzir o risco de exposição a nitrosaminas dos produtos farmacêuticos atuais, conforme listado acima. No futuro, vejo mais limites de contaminação sendo definidos e impostos e, possivelmente, até mesmo a retirada de outros produtos farmacêuticos do mercado. No entanto, isso ocorrerá apenas em casos raros. Também haverá mais oportunidades de inovação no espaço à medida que novos desenvolvimentos de medicamentos forem surgindo, incluindo novos avanços tecnológicos e estratégias de formulação que apoiem um futuro livre de riscos. Para que isso seja bem-sucedido, é essencial que haja uma parceria entre o setor. 

Como desenvolver formulações sem riscos 

Na dsm-firmenich, entendemos que atender aos novos requisitos regulatórios relativos à formação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos pode trazer desafios únicos e complexos. Como um parceiro de inovação orientado por objetivos no setor farmacêutico, a dsm-firmenich tem soluções para lidar com essas questões urgentes. Isso inclui um portfólio de excipientes de ácido ascórbico e alfa-tocoferol de alta qualidade e em conformidade com as BPF, além do conhecimento para formular com eles.