전문가 견해: 의약품 제제에서 니트로사민에 대해 알아야 할 5가지 사항

• 고혈압과 심부전 치료에 흔히 사용되는 약물인 발사르탄에서 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이 발견되면서 많은 의약품 제조사가 니트로사민 위험 완화를 최우선으로 고려하고 있습니다.
• 이에 대한 자세한 내용을 알아보기 위해 dsm-firmenich는 식품화학( & 독성학) 선임 연구교수(은퇴)이자 이 분야 최고의 전문가인 게르하르트 아이젠브란트 교수를 인터뷰하여 제약 업계에서 니트로사민에 대해 우리가 알고 있는 사실과 의약품의 오염 위험을 최소화하기 위해 제조사가 취할 수 있는 조치에 대해 논의했습니다. 
• 최신 전문가 인사이트를 읽어보고, 목적 주도 파트너인 dsm-firmenich가 어떻게 의약품 개발자의 완화 전략을 지원하는지 알아보세요.  

니트로사민 불순물이 제2형 당뇨병, 고혈압, 속쓰림에 처방되는 일반 의약품에서 확인된 이후 제약 업계에서는 의약품에 니트로사민 불순물의 존재가 큰 관심사가 되고 있습니다. 현재 니트로사민 오염을 완화하는 것은 제약업계의 글로벌 규제 우선순위에서 가장 높은 순위에 있으며, 미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA)은 제약 제조업체의 재제형 및 위험 완화 계획을 제시하는 것을 법적 의무로 규정하고 있습니다.

니트로사민 분야에 대한 폭넓은 지식을 갖춘 식품화학 & 독성학 은퇴 수석 연구교수인 Gerhard Eisenbrand 교수로부터 니트로사민 오염이 제약 산업에 미치는 영향과 개발자가 이를 빠르고 안전하게 해결하는 방법에 대해 들어보았습니다.

N-니트로소 화합물에 대해 무엇을 알고 있나요?

아질산나트륨 화합물(NOC)은 약 40년 전 베이컨, 치즈, 절인 고기, 생선 등 아질산나트륨으로 처리한 식품에서 발견되면서 처음 알려진 화학 오염 물질입니다. 가장 흔한 NOC는 N-니트로소디메틸아민(NDMA)과 N-니트로소디에틸아민(NDEA) 니트로사민입니다. 

동물 연구를 포함한 실험실 연구의 증거에 따르면 NOC는 신체의 여러 조직에서 암을 유발할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 실제로 300여 종의 NOC 중 90% 이상이 발암성이 있는 것으로 보고되고 있습니다.[1] 니트로사민과 같은 일부 NOC는 발암성이 되려면 CYP450 효소에 의한 대사 활성화가 필요하지만, N-니트로우레아와 같이 대사 없이도 활성화되는 물질도 있습니다. 이처럼 NOC는 ICH M7에서 우려 대상(CoC)으로 분류한 몇 안 되는 화학물질 중 하나로, 강력한 변이원성 발암 물질로 간주되어 인체 노출을 최소화하기 위해 엄격한 관리가 필요합니다. 국제암연구소(IARC)에서도 니트로사민을 '인간에게 발암 가능성이 있는 물질'로 분류하고 있습니다. 

니트로사민 위기는 제약 산업에 어떤 영향을 미치고 있으며, 이를 완화하기 위해 단기적으로 무엇을 할 수 있을까요?

니트로사민 불순물이 의약품에서 발견되는 수준에서 암을 유발할 위험은 매우 낮지만, 허용 수준 이상으로 또는 장기간 니트로사민 불순물에 노출될 경우 개인이 암에 걸릴 위험이 높아질 수 있습니다. 발사르탄, 항생제, 제산제, 항당뇨제 등 일반적으로 처방되는 여러 의약품에서 니트로사민 불순물이 확인됨에 따라 전 세계적으로 해당 의약품을 신속하게 리콜하고 많은 환자에게 일시적으로 치료를 중단했습니다. 

그 이후로 FDA와 EMA를 비롯한 전 세계의 여러 제약 당국은 기존 제형에서 니트로사민 오염을 해결하고 신약 개발 시 불순물 위험을 최소화하기 위한 전략을 조화시키기 위한 조치를 취했습니다. 이러한 전략에는 니트로사민류의 위험성 평가, 변경 사항 보고, 완화 계획 제출 등의 단계가 포함되며, 화학 의약품의 경우 유럽에서는 2022년 9월, 생물학적 의약품의 경우 유럽에서는 2023년 7월, 미국에서는 2023년 10월까지 완료할 계획입니다. 이를 염두에 두고 개발자는 제형에서 니트로사민 오염 위험을 낮추기 위한 계획을 수립하고 당국과 공유해야 한다는 압박을 받고 있습니다.

의약품에서 니트로사민이 어떻게 형성되는지 설명해 주시겠어요? 특히 NOC 형성과 관련하여 중요한 문제를 일으킬 수 있다고 생각되는 생산(또는 배합) 단계가 있나요?

NDMA와 같은 니트로사민은 이차 아민과 아질산염 또는 기타 아질산염제가 반응할 때 형성됩니다. 결과적으로 니트로사민 형성은 공급망 전반에서 발생할 수 있습니다. 다음과 같은 여러 가지 위험 요소를 염두에 두어야 합니다: 

• 의약품 제조 시 아질산나트륨(NaNO₂) 또는 기타 아질산염제 사용
• 활성 제약 성분(API), 중간체 또는 출발 물질에 반응성 원소의 존재 여부
• 합성 경로 또는 특정 제조 공정 조건(특히 산성인 경우) 사용
• 원료 및 부형제, 심지어 포장재에 니트로사민 전구체가 존재할 수 있습니다. 
• 생산 및 보관 단계에서 질소산화물(NO_X)과의 접촉은 니트로사민 발생의 위험성을 널리 과소평가하고 있습니다.

원료를 구체적으로 살펴보면, 구조가 2차 또는 3차 아민 또는 3차 암모늄염으로 구성된 모든 API는 니트로사민 형성의 위험이 있으며, 2차 또는 3차 아민 또는 4차 암모늄염이 포함된 완충제로 활성 성분이 안정화되는 의약품과 부형제가 2차 또는 3차 아민 또는 4차 암모늄염을 포함하는 의약품도 마찬가지입니다. 

시판 허가 보유자가 니트로사민 오염을 극복하고 의약품의 리콜을 방지하기 위해 무엇을 할 수 있나요?

NDMA의 최대 허용 섭취량은 평생 동안 섭취할 경우 하루 96ng을 넘지 않아야 하며, 이는 약 70년에 해당합니다. 이를 염두에 두고 의약품 개발자는 의약품의 니트로사민 오염 위험에 대해 즉각적으로 평가해야 합니다. 위험이 확인되면 확인 검사를 실시해야 하며, 이 단계에서 니트로사민이 검출되면 적절한 관리 전략을 제안하고 실행해야 합니다.  

이는 의약품의 공정을 최적화하는 것부터 시작할 수 있지만, 이마저도 니트로사민 오염을 방지하지 못할 수도 있습니다. 이러한 상황에서 의약품 개발자는 니트로사민 형성을 차단하기 위해 기존 의약품을 재제형화해야 할 수 있습니다. 아스코르브산이나 알파-토코페롤과 같은 특정 항산화제를 니트로사민 형성 억제제로 제형에 첨가하는 것은 잠재적인 완화 전략으로 FDA에서 권장합니다. 두 부형제는 독성 니트로사민 불순물의 형성을 차단함으로써 니트로사민 수치를 허용 섭취 한도 이하로 유지하여 사람이 사용하기에 안전한 약물을 만드는 데 기여할 수 있습니다. 따라서 아스코르브산과 알파-토코페롤은 니트로사민 오염의 위험 없이 의약품을 재설계하거나 신약을 혁신할 수 있는 안정적이고 안전한 기회를 개발자에게 제공합니다.   

이러한 배경에서 치료의 과학, 기술의 과학, 기대 환자의 과학이라는 세 가지 측면에서 제약 분야의 혁신의 미래를 어떻게 보십니까?

전 세계 보건 당국, 업계 및 환자들은 이미 위에 나열된 바와 같이 현재 의약품으로 인한 니트로사민 노출 위험을 줄이기 위해 중요한 조치를 취하고 있습니다. 앞으로 더 많은 오염 한도가 설정되고 부과될 것이며, 잠재적으로 추가 의약품이 시장에서 퇴출될 수도 있습니다. 그러나 이는 드문 경우에만 해당됩니다. 또한 위험 없는 미래를 지원하는 새로운 기술 발전과 제형 전략 등 신약 개발이 전면에 등장함에 따라 이 분야에서 더 많은 혁신의 기회가 생길 것입니다. 이를 성공적으로 수행하기 위해서는 업계 전반의 파트너십이 필수적입니다. 

무위험 제형 개발 방법 

dsm-firmenich는 의약품의 니트로사민 형성과 관련된 새로운 규제 요건을 충족하려면 독특하고 복잡한 문제가 수반될 수 있음을 잘 알고 있습니다. 제약 업계의 목적 주도형 혁신 파트너인 dsm-firmenich는 이러한 시급한 문제를 해결할 수 있는 솔루션을 보유하고 있습니다. 여기에는 GMP를 준수하는 고품질의 아스코르브산 및 알파-토코페롤 부형제 포트폴리오와 이를 활용한 제형 지식이 포함됩니다.