De mening van experts: 5 dingen die je moet weten over nitrosaminen in de formulering van geneesmiddelen

• Na de ontdekking van N-nitrosodimethylamine (NDMA) in valsartan - een veelgebruikt geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk en hartfalen - is risicobeperking door nitrosaminen een belangrijk aandachtspunt voor veel formuleerders van geneesmiddelen.
• Om meer te weten te komen over de situatie, interviewde dsm-firmenich Prof. Gerhard Eisenbrand - Senior Research Professor (Retired) Food Chemistry & Toxicology - en vooraanstaand expert op dit gebied, om te bespreken wat we weten over nitrosaminen in de farmaceutische industrie en welke stappen formuleerders kunnen nemen om het risico op besmetting van hun geneesmiddelen te minimaliseren. 
• Lees verder voor de nieuwste inzichten van experts en ontdek hoe dsm-firmenich - als doelgerichte partner - geneesmiddelenontwikkelaars kan ondersteunen met hun strategieën voor risicobeperking.  

De aanwezigheid van nitrosamineverontreinigingen in geneesmiddelen is een belangrijk aandachtspunt geworden voor de farmaceutische industrie nadat ze werden geïdentificeerd in veelgebruikte geneesmiddelen die worden voorgeschreven voor diabetes type 2, hoge bloeddruk en brandend maagzuur. Het terugdringen van nitrosamineverontreiniging staat nu bovenaan de prioriteitenlijst van de wereldwijde regelgeving voor de farmaceutische industrie, nu de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) het wettelijk verplicht hebben gesteld voor geneesmiddelenfabrikanten om hun plannen voor herformulering en risicobeperking te presenteren.

Hieronder horen we van Prof. Gerhard Eisenbrand - een gepensioneerd Senior Research Professor Food Chemistry & Toxicology met uitgebreide kennis op het gebied van nitrosamines - over de implicaties van nitrosamineverontreiniging voor de farmaceutische industrie en hoe ontwikkelaars dit snel en veilig kunnen aanpakken.

Wat weten we over N-nitrosoverbindingen?

N-nitrosoverbindingen (NOC) zijn chemische verontreinigingen die bijna 40 jaar geleden voor het eerst bekend werden toen ze aanwezig bleken te zijn in voedingsmiddelen die behandeld waren met natriumnitriet - zoals bacon, kaas, gezouten vlees en vis. De meest voorkomende NOC's zijn de nitrosaminen N-nitrosodimethylamine (NDMA) en N-nitrosodiethylamine (NDEA). 

Uit laboratoriumstudies, waaronder dierstudies, blijkt dat NOC's kanker kunnen veroorzaken in meerdere weefsels in het lichaam. Van meer dan 300 NOC's wordt zelfs gemeld dat ze voor meer dan 90% kankerverwekkend zijn.[1] Sommige NOC's, zoals nitrosaminen, vereisen metabolische activering door CYP450-enzymen om kankerverwekkend te worden, terwijl andere, zoals N-nitroureas, actief zijn zonder dat ze gemetaboliseerd hoeven te worden. Als zodanig zijn NOC's een van de weinige chemische stoffen die door het ICH M7 zijn geclassificeerd als Cohort of Concern (CoC), wat betekent dat ze worden beschouwd als zeer krachtige mutagene kankerverwekkende stoffen en strikte controle vereisen om de blootstelling van mensen tot een minimum te beperken. Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) categoriseert nitrosaminen ook als 'waarschijnlijk kankerverwekkend voor de mens'. 

Hoe beïnvloedt de nitrosaminecrisis de farmaceutische industrie en wat kan er op de korte termijn worden gedaan om dit te beperken?

Hoewel er een zeer laag risico is dat nitrosamineverontreinigingen kanker kunnen veroorzaken in de concentraties die worden aangetroffen in geneesmiddelen, kunnen personen een verhoogd risico lopen als ze worden blootgesteld aan nitrosamineverontreinigingen boven aanvaardbare concentraties of gedurende lange perioden. De identificatie van nitrosamineverontreinigingen in verschillende veel voorgeschreven geneesmiddelen, waaronder valsartan, antibiotica, maagzuurremmers en antidiabetica, leidde daarom al snel tot het terugroepen van deze geneesmiddelen en het tijdelijk stopzetten van de behandeling van veel patiënten wereldwijd. 

Sindsdien hebben verschillende farmaceutische autoriteiten over de hele wereld - waaronder de FDA en EMA - actie ondernomen om strategieën te harmoniseren voor het aanpakken van nitrosamineverontreiniging in bestaande formuleringen en het minimaliseren van het risico op verontreinigingen in nieuwe geneesmiddelenontwikkelingen. Deze strategieën omvatten stappen zoals het beoordelen van het risico op nitrosaminen, het rapporteren van de veranderingen en het indienen van risicobeperkingsplannen, die allemaal moeten zijn voltooid tegen september 2022 in Europa voor chemische geneesmiddelen, juli 2023 voor biologische geneesmiddelen in Europa en oktober 2023 in de VS. Met dit in het achterhoofd staan ontwikkelaars onder druk om hun plannen te formuleren en met de autoriteiten te delen om het risico op nitrosamineverontreiniging in hun formulering te verlagen.

Kunt u uitleggen hoe nitrosaminen worden gevormd in geneesmiddelen? Zijn er bepaalde productiestappen (of formuleringsstappen) waarvan je denkt dat ze kritieke problemen kunnen veroorzaken met betrekking tot NOC-vorming?

Nitrosaminen, zoals NDMA, worden gevormd wanneer een secundaire amine en nitriet, of een andere nitroserende stof, reageren. Bijgevolg kan nitrosaminevorming optreden in de hele toeleveringsketen. Er zijn een aantal geïdentificeerde risicofactoren om rekening mee te houden, waaronder: 

• Het gebruik van natriumnitriet (NaNO₂) of andere nitroserende stoffen tijdens de vervaardiging van geneesmiddelen
• De aanwezigheid van reactieve elementen in het werkzame farmaceutische ingrediënt (API), tussenproduct of uitgangsmateriaal
• Gebruik van de synthetische route of specifieke omstandigheden in het productieproces - vooral als deze zuur zijn
• De aanwezigheid van nitrosamineprecursoren in grondstoffen en hulpstoffen, of zelfs in verpakkingen 
• Elk contact met stikstofoxiden (NO_X) tijdens de productie- en opslagfase - een veel onderschat risico voor de ontwikkeling van nitrosamine.

Als we specifiek naar grondstoffen kijken, lopen API's met een structuur van secundaire of tertiaire aminen of tertiaire ammoniumzouten een risico op nitrosaminevorming, net als geneesmiddelen waarvan de werkzame stof wordt gestabiliseerd door buffers die tertiaire of quaternaire aminen bevatten en geneesmiddelen waarvan een excipiëns secundaire of tertiaire aminen of quaternaire ammoniumzouten bevat. 

Wat kunnen houders van een vergunning voor het in de handel brengen doen om nitrosaminebesmetting tegen te gaan en te voorkomen dat hun geneesmiddelen worden teruggeroepen?

De maximaal aanvaardbare inname van NDMA zou niet hoger mogen zijn dan 96 ng/dag als het levenslang wordt ingenomen - dat is ongeveer 70 jaar. Met dit in het achterhoofd moeten ontwikkelaars van geneesmiddelen op korte termijn hun geneesmiddelen beoordelen op het risico van nitrosamineverontreiniging. Als er een risico wordt vastgesteld, moeten er bevestigingstests worden uitgevoerd en als er in dit stadium nitrosaminen worden gedetecteerd, moet er een geschikte controlestrategie worden voorgesteld en geïmplementeerd.  

Dit zou kunnen beginnen met het optimaliseren van de verwerking van geneesmiddelen, maar zelfs dit zou nitrosaminebesmetting niet kunnen voorkomen. In dergelijke omstandigheden kan het nodig zijn dat ontwikkelaars van geneesmiddelen bestaande geneesmiddelen herformuleren om de vorming van nitrosamine te blokkeren. Het toevoegen van specifieke antioxidanten - zoals ascorbinezuur of alfa-tocoferol - aan formuleringen als remmers van nitrosaminevorming wordt door de FDA aanbevolen als een mogelijke verzachtende strategie. Door de vorming van giftige nitrosamineverontreinigingen te blokkeren, kunnen beide hulpstoffen bijdragen aan het onder de aanvaardbare innameniveaus houden van nitrosamine, waardoor geneesmiddelen veilig zijn voor menselijk gebruik. Ascorbinezuur en alfatocoferol bieden ontwikkelaars daarom betrouwbare en veilige mogelijkheden om hun geneesmiddelen te herontwerpen of nieuwe geneesmiddelen te innoveren zonder het risico van nitrosamineverontreiniging.   

Met deze achtergrond, hoe ziet u de toekomst van innovatie in de farma vanuit drie dimensies: de wetenschap van behandeling, de wetenschap van technologie en de wetenschap van de aanstaande patiënt?

Wereldgezondheidsautoriteiten, de industrie en patiënten zelf nemen al belangrijke stappen om het risico van blootstelling aan nitrosaminen door de huidige farmaceutische producten te verminderen - zoals hierboven vermeld. In de toekomst zie ik nog meer verontreinigingslimieten worden vastgesteld en opgelegd, en mogelijk zelfs nog meer geneesmiddelen van de markt worden gehaald. Dit zal echter alleen in zeldzame gevallen gebeuren. Er zullen ook meer mogelijkheden zijn voor innovatie in de ruimte naarmate er nieuwe ontwikkelingen op het gebied van geneesmiddelen op de voorgrond treden - inclusief nieuwe technologische ontwikkelingen en formuleringsstrategieën die een risicoloze toekomst ondersteunen. Om dit tot een succes te maken, is samenwerking in de hele sector essentieel. 

Hoe ontwikkel je risicovrije formules? 

Bij dsm-firmenich begrijpen we dat het voldoen aan nieuwe wettelijke vereisten met betrekking tot nitrosaminevorming in geneesmiddelen unieke en complexe uitdagingen met zich mee kan brengen. Als doelgerichte innovatiepartner in de farmaceutische industrie heeft dsm-firmenich oplossingen om deze dringende problemen aan te pakken. Dit omvat een portfolio van hoogwaardige, GMP-conforme ascorbinezuur- en alfatocoferolhulpstoffen - en de kennis om hiermee te formuleren.