Expertenmeinung: 5 Dinge, die Sie über Nitrosamine in Arzneimittelformulierungen wissen müssen

• Nach der Entdeckung von N-Nitrosodimethylamin (NDMA) in Valsartan - einem häufig verwendeten Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz - steht die Risikominderung von Nitrosaminen bei vielen Arzneimittelherstellern im Vordergrund.
• Um mehr über die Situation zu erfahren, interviewte dsm-firmenich Prof. Gerhard Eisenbrand - Senior Research Professor (retired) Food Chemistry & Toxicology - und führender Experte auf diesem Gebiet, um zu diskutieren, was wir über Nitrosamine in der pharmazeutischen Industrie wissen und welche Schritte Formulierer unternehmen können, um das Risiko einer Kontamination in ihren Arzneimitteln zu minimieren. 
• Lesen Sie weiter und erfahren Sie, wie dsm-firmenich als zielgerichteter Partner Arzneimittelentwickler bei ihren Mitigationsstrategien unterstützen kann.  

Das Vorhandensein von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln ist für die pharmazeutische Industrie zu einem wichtigen Thema geworden, nachdem sie in gängigen Arzneimitteln gegen Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und Sodbrennen nachgewiesen wurden. Die US Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) haben die Hersteller von Arzneimitteln gesetzlich verpflichtet, ihre Pläne zur Neuformulierung und Risikominderung vorzulegen, und so steht die Eindämmung der Nitrosamin-Kontamination ganz oben auf der Prioritätenliste der Pharmaindustrie.

Nachfolgend hören wir von Prof. Gerhard Eisenbrand - einem pensionierten Senior-Forschungsprofessor für Lebensmittelchemie & Toxikologie mit umfangreichen Kenntnissen auf dem Gebiet der Nitrosamine - über die Auswirkungen der Nitrosaminkontamination auf die pharmazeutische Industrie und darüber, wie Entwickler schnell und sicher darauf reagieren können

Was wissen wir über N-Nitroso-Verbindungen?

N-Nitroso-Verbindungen (NOC) sind chemische Verunreinigungen, die erstmals vor fast 40 Jahren bekannt wurden, als sie in mit Natriumnitrit behandelten Lebensmitteln - wie Speck, Käse, Wurstwaren und Fisch - nachgewiesen wurden. Die häufigsten NOC sind die Nitrosamine N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA). 

Aus Laborstudien, einschließlich Tierversuchen, geht hervor, dass NOC das Potenzial haben, in verschiedenen Geweben des Körpers Krebs zu verursachen. Tatsächlich gelten mehr als 90 % der über 300 NOC als krebserregend[1] Einige NOC, wie Nitrosamine, müssen durch CYP450-Enzyme aktiviert werden, um krebserregend zu werden, während andere, wie N-Nitroharnstoffe, aktiv sind, ohne dass sie metabolisiert werden müssen. Als solche gehören NOC zu den wenigen Chemikalien, die von der ICH M7 als Cohort of Concern (CoC) eingestuft werden, was bedeutet, dass sie als hochgradig mutagene Karzinogene gelten und strenge Kontrollen erfordern, um die Exposition des Menschen zu minimieren. Auch die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) stuft Nitrosamine als "wahrscheinlich krebserregend für den Menschen" ein. 

Wie wirkt sich die Nitrosaminkrise auf die pharmazeutische Industrie aus, und was kann kurzfristig getan werden, um sie zu entschärfen?

Es besteht zwar ein sehr geringes Risiko, dass Nitrosamin-Verunreinigungen in den in Arzneimitteln vorkommenden Mengen Krebs verursachen können, doch besteht für den Einzelnen ein erhöhtes Risiko, wenn er Nitrosamin-Verunreinigungen in zu hoher Konzentration oder über einen längeren Zeitraum ausgesetzt ist. Die Feststellung von Nitrosamin-Verunreinigungen in mehreren häufig verschriebenen Arzneimitteln, darunter Valsartan, Antibiotika, Antazida und Antidiabetika, führte daher rasch zum Rückruf dieser Arzneimittel und zur vorübergehenden Einstellung der Behandlung vieler Patienten weltweit. 

Seitdem haben mehrere Arzneimittelbehörden auf der ganzen Welt - darunter die FDA und die EMA - Maßnahmen ergriffen, um die Strategien für den Umgang mit Nitrosaminkontaminationen in bestehenden Formulierungen zu harmonisieren und das Risiko von Verunreinigungen bei der Entwicklung neuer Arzneimittel zu minimieren. Diese Strategien umfassen Schritte wie die Bewertung des Nitrosaminrisikos, die Meldung von Veränderungen und die Vorlage von Plänen zur Risikominderung, die in Europa bis September 2022 für chemische Arzneimittel, in Europa bis Juli 2023 für biologische Arzneimittel und in den USA bis Oktober 2023 abgeschlossen sein müssen. Vor diesem Hintergrund stehen die Entwickler unter Druck, ihre Pläne zu formulieren und den Behörden mitzuteilen, um das Risiko einer Nitrosaminkontamination in ihrer Formulierung zu verringern.

Können Sie erklären, wie Nitrosamine in Arzneimitteln gebildet werden? Gibt es bestimmte Produktions- (oder Formulierungs-) Schritte, die Ihrer Meinung nach kritische Probleme im Zusammenhang mit der NOC-Bildung verursachen könnten?

Nitrosamine, wie NDMA, entstehen, wenn ein sekundäres Amin und Nitrit oder ein anderes Nitrosierungsmittel reagieren. Folglich kann es in der gesamten Lieferkette zur Bildung von Nitrosaminen kommen. Es gibt eine Reihe identifizierter Risikofaktoren, die es zu beachten gilt, darunter: 

• Die Verwendung von Natriumnitrit (NaNO₂) oder anderen Nitrosierungsmitteln bei der Arzneimittelherstellung
• Das Vorhandensein reaktiver Elemente im pharmazeutischen Wirkstoff (API), Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial
• Verwendung des synthetischen Weges oder spezifischer Herstellungsbedingungen - insbesondere säurehaltiger Verfahren
• Das Vorhandensein von Nitrosamin-Vorläufern in Rohstoffen und Hilfsstoffen oder sogar in Verpackungen 
• Jeglicher Kontakt mit Stickstoffoxiden (NO_X) während der Produktions- und Lagerungsphasen - ein weithin unterschätztes Risiko für die Nitrosaminbildung.

Speziell bei Rohstoffen besteht bei allen Wirkstoffen, deren Struktur sekundäre oder tertiäre Amine oder tertiäre Ammoniumsalze enthält, das Risiko der Nitrosaminbildung - ebenso bei Arzneimitteln, deren Wirkstoff durch Puffer stabilisiert wird, die tertiäre oder quaternäre Amine enthalten, und bei Arzneimitteln, deren Hilfsstoffe sekundäre oder tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumsalze enthalten. 

Was können Zulassungsinhaber tun, um eine Nitrosaminkontamination zu vermeiden und einen Rückruf ihrer Arzneimittel zu verhindern?

Die maximal zulässige Aufnahme von NDMA sollte 96 ng/Tag nicht überschreiten, wenn sie über ein ganzes Leben, d. h. etwa 70 Jahre, erfolgt. Vor diesem Hintergrund müssen die Entwickler von Arzneimitteln ihre Produkte umgehend auf das Risiko einer Nitrosaminkontamination prüfen. Wenn ein Risiko festgestellt wird, sollten Bestätigungstests durchgeführt werden, und wenn in dieser Phase Nitrosamine nachgewiesen werden, sollte eine geeignete Kontrollstrategie vorgeschlagen und umgesetzt werden.  

Dies könnte damit beginnen, die Verarbeitung von Arzneimitteln zu optimieren, aber auch dies könnte eine Nitrosaminkontamination nicht verhindern. Unter diesen Umständen müssen die Entwickler von Arzneimitteln möglicherweise bestehende Arzneimittel neu formulieren, um die Nitrosaminbildung zu verhindern. Der Zusatz spezifischer Antioxidantien - wie Ascorbinsäure oder Alpha-Tocopherol - zu Formulierungen, die die Bildung von Nitrosaminen hemmen, wird von der FDA als mögliche Minderungsstrategie empfohlen. Indem sie die Bildung toxischer Nitrosamin-Verunreinigungen blockieren, könnten beide Hilfsstoffe dazu beitragen, die Nitrosaminwerte unter den zulässigen Aufnahmemengen zu halten, so dass die Arzneimittel für den menschlichen Gebrauch sicher sind. Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol bieten Entwicklern daher zuverlässige und sichere Möglichkeiten, ihre Arzneimittel umzugestalten oder neue Medikamente zu entwickeln, ohne dass die Gefahr einer Nitrosaminkontamination besteht.   

Wie sehen Sie vor diesem Hintergrund die Zukunft der Innovation in der Pharmazie aus drei Blickwinkeln: der Wissenschaft der Behandlung, der Wissenschaft der Technologie und der Wissenschaft des werdenden Patienten?

Die globalen Gesundheitsbehörden, die Industrie und die Patienten selbst haben bereits wichtige Schritte unternommen, um das Risiko einer Nitrosaminexposition durch die derzeitigen Arzneimittel zu verringern - wie oben aufgeführt. Ich gehe davon aus, dass in Zukunft weitere Kontaminationsgrenzwerte festgelegt und durchgesetzt werden und möglicherweise sogar weitere Arzneimittel vom Markt genommen werden. Dies wird jedoch nur in seltenen Fällen der Fall sein. Es wird auch mehr Möglichkeiten für Innovationen in diesem Bereich geben, da neue Arzneimittelentwicklungen in den Vordergrund treten - einschließlich neuer technologischer Fortschritte und Formulierungsstrategien, die eine risikofreie Zukunft unterstützen. Damit dies gelingen kann, ist eine branchenweite Partnerschaft unerlässlich. 

Wie man risikofreie Formulierungen entwickelt 

Wir bei dsm-firmenich sind uns bewusst, dass die Erfüllung neuer gesetzlicher Anforderungen bezüglich der Nitrosaminbildung in Arzneimitteln mit einzigartigen und komplexen Herausforderungen verbunden sein kann. Als zielgerichteter Innovationspartner der pharmazeutischen Industrie hat dsm-firmenich Lösungen für diese drängenden Fragen. Dazu gehört ein Portfolio an hochwertigen, GMP-konformen Ascorbinsäure- und Alpha-Tocopherol-Hilfsstoffen - und das Wissen, wie man damit formuliert.