Opinión del experto: 5 cosas que hay que saber sobre las nitrosaminas en la formulación de medicamentos

• Tras el descubrimiento de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en el valsartán, un fármaco de uso común en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca, la reducción del riesgo de nitrosaminas está en el punto de mira de muchos formuladores de medicamentos.
• Para saber más sobre la situación, dsm-firmenich entrevistó al Prof. Gerhard Eisenbrand -Catedrático de Investigación (jubilado) de Química de los Alimentos & Toxicología- y destacado experto en la materia, para hablar de lo que sabemos sobre las nitrosaminas en la industria farmacéutica y de las medidas que pueden tomar los formuladores para minimizar el riesgo de contaminación en sus medicamentos. 
• Siga leyendo para conocer las últimas opiniones de los expertos y descubra cómo dsm-firmenich, como socio orientado a un fin, puede ayudar a los desarrolladores de medicamentos con sus estrategias de mitigación.  

La presencia de impurezas nitrosamínicas en los medicamentos se ha convertido en un gran foco de atención para la industria farmacéutica tras su identificación en fármacos comunes prescritos para la diabetes tipo 2, la hipertensión arterial y la acidez estomacal. En la actualidad, mitigar la contaminación por nitrosaminas es una de las principales prioridades normativas de la industria farmacéutica, ya que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han establecido la obligación legal de que los fabricantes de medicamentos presenten sus planes de reformulación y mitigación de riesgos.

A continuación, el Prof. Gerhard Eisenbrand, catedrático jubilado de Investigación en Química Alimentaria & Toxicology, con amplios conocimientos en el campo de las nitrosaminas, nos habla de las implicaciones de la contaminación por nitrosaminas para la industria farmacéutica y de cómo los desarrolladores pueden abordarla de forma rápida y segura.

¿Qué sabemos de los compuestos N-nitroso?

Los compuestos N-nitrosos (NOC) son contaminantes químicos que se conocieron por primera vez hace casi 40 años, cuando se descubrió que estaban presentes en alimentos tratados con nitrito de sodio, como el beicon, el queso, los embutidos y el pescado. Los NOC más comunes son las nitrosaminas N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA). 

Las pruebas obtenidas en estudios de laboratorio, incluidos estudios con animales, demuestran que los NOC tienen el potencial de provocar cáncer en múltiples tejidos del organismo. De hecho, más del 90% de los más de 300 NOC son cancerígenos[1] Algunos NOC, como las nitrosaminas, requieren la activación metabólica de las enzimas CYP450 para convertirse en cancerígenos, mientras que otros, como las N-nitroureas, son activos sin necesidad de ser metabolizados. Como tales, los NOC son una de las pocas sustancias químicas clasificadas por la ICH M7 como Cohorte de Preocupación (CoC), lo que significa que se consideran carcinógenos mutagénicos muy potentes y requieren un control estricto para minimizar la exposición humana. El Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) también clasifica las nitrosaminas como "probablemente cancerígenas para el ser humano". 

¿Cómo está afectando la crisis de las nitrosaminas a la industria farmacéutica y qué se puede hacer a corto plazo para mitigarla?

Aunque existe un riesgo muy bajo de que las impurezas de nitrosamina puedan causar cáncer a los niveles encontrados en los productos farmacéuticos, las personas pueden correr un mayor riesgo si se exponen a impurezas de nitrosamina a niveles superiores a los aceptables o durante largos periodos de tiempo. La identificación de impurezas de nitrosamina en varios productos farmacéuticos de prescripción habitual, como valsartán, antibióticos, antiácidos y antidiabéticos, condujo rápidamente a la retirada de estos medicamentos y a la suspensión temporal del tratamiento de muchos pacientes en todo el mundo. 

Desde entonces, múltiples autoridades farmacéuticas de todo el mundo -incluidas la FDA y la EMA- han tomado medidas para armonizar las estrategias destinadas a abordar la contaminación por nitrosaminas en las formulaciones existentes y minimizar el riesgo de impurezas en el desarrollo de nuevos medicamentos. Estas estrategias incluyen pasos como la evaluación del riesgo de nitrosaminas, la notificación de los cambios y la posterior presentación de planes de mitigación, todo ello a más tardar en septiembre de 2022 en Europa para los medicamentos químicos, en julio de 2023 para los medicamentos biológicos en Europa y en octubre de 2023 en EE.UU.. Teniendo esto en cuenta, los promotores se ven presionados para formular y compartir sus planes con las autoridades para reducir el riesgo de contaminación por nitrosaminas en su formulación.

¿Puede explicar cómo se forman las nitrosaminas en los medicamentos? ¿Existe algún paso de la producción (o formulación) en particular que, en su opinión, podría causar problemas críticos relacionados con la formación de NOC?

Las nitrosaminas, como la NDMA, se forman cuando reaccionan una amina secundaria y el nitrito, u otro agente nitrosante. En consecuencia, la formación de nitrosaminas puede producirse a lo largo de la cadena de suministro. Hay una serie de factores de riesgo identificados que deben tenerse en cuenta, entre ellos: 

• El uso de nitrito de sodio (NaNO₂), u otros agentes nitrosantes durante la fabricación de medicamentos.
• La presencia de elementos reactivos en el principio activo farmacéutico (API), el producto intermedio o el material de partida.
• Utilización de la ruta sintética o de condiciones específicas del proceso de fabricación, especialmente las ácidas.
• La presencia de precursores de nitrosaminas en las materias primas y los excipientes, o incluso en los envases. 
• Cualquier contacto con óxidos de nitrógeno (NO_X) durante las fases de producción y almacenamiento - un riesgo ampliamente subestimado para el desarrollo de nitrosaminas.

En cuanto a las materias primas en concreto, cualquier API cuya estructura incluya aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio terciario, corre el riesgo de formar nitrosaminas, al igual que los medicamentos en los que el activo se estabiliza mediante tampones que contienen aminas terciarias o cuaternarias y los productos farmacéuticos en los que cualquier excipiente contiene aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio cuaternario. 

¿Qué pueden hacer los titulares de autorizaciones de comercialización para superar la contaminación por nitrosaminas y evitar la retirada de sus medicamentos?

La ingesta máxima aceptable de NDMA no debe superar los 96 ng/día durante toda la vida, es decir, aproximadamente 70 años. Teniendo esto en cuenta, los fabricantes de medicamentos deben evaluar de forma inminente sus productos farmacéuticos para detectar el riesgo de contaminación por nitrosaminas. Si se identifica un riesgo, deben realizarse pruebas de confirmación y, si se detectan nitrosaminas en esta fase, debe proponerse y aplicarse una estrategia de control adecuada.  

Se podría empezar por optimizar el procesamiento de los productos farmacéuticos, pero incluso esto podría no evitar la contaminación por nitrosaminas. En tales circunstancias, los fabricantes de medicamentos pueden verse obligados a reformular los fármacos existentes para bloquear la formación de nitrosaminas. La adición de antioxidantes específicos -como el ácido ascórbico o el alfa-tocoferol- a las fórmulas como inhibidores de la formación de nitrosaminas está recomendada por la FDA como posible estrategia de mitigación. Al bloquear la formación de impurezas tóxicas de nitrosamina, ambos excipientes podrían contribuir a mantener los niveles de nitrosamina por debajo de los límites de ingesta aceptables, haciendo que los medicamentos sean seguros para el uso humano. Por lo tanto, el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol ofrecen a los desarrolladores oportunidades fiables y seguras para rediseñar sus productos farmacéuticos, o innovar nuevos medicamentos, sin riesgo de contaminación por nitrosaminas.   

Con este telón de fondo, ¿cómo ve el futuro de la innovación en farmacia desde tres dimensiones: la ciencia del tratamiento, la ciencia de la tecnología y la ciencia del paciente expectante?

Las autoridades sanitarias mundiales, la industria y los propios pacientes ya están tomando medidas importantes para reducir el riesgo de exposición a las nitrosaminas de los productos farmacéuticos actuales, como se ha indicado anteriormente. De cara al futuro, veo que se establecerán e impondrán más límites de contaminación, e incluso es posible que se retiren del mercado otros medicamentos. Sin embargo, esto será sólo para casos excepcionales. También habrá más oportunidades para la innovación en este sector, a medida que se desarrollen nuevos fármacos, incluidos nuevos avances tecnológicos y estrategias de formulación que favorezcan un futuro sin riesgos. Para que esto tenga éxito, es esencial la colaboración de toda la industria. 

Cómo desarrollar fórmulas sin riesgos 

En dsm-firmenich somos conscientes de que el cumplimiento de los nuevos requisitos normativos relativos a la formación de nitrosaminas en los medicamentos puede plantear retos únicos y complejos.  dsm-firmenich, socio de la industria farmacéutica dedicado a la innovación con fines específicos, ofrece soluciones a estos problemas acuciantes. Esto incluye una cartera de excipientes de ácido ascórbico y alfa-tocoferol de alta calidad que cumplen las GMP, así como los conocimientos necesarios para formular con ellos.