Tour d'horizon de la recherche : les dernières découvertes scientifiques sur la formation des nitrosamines et leur atténuation dans les produits pharmaceutiques

• Depuis la découverte de contaminants nitrosamines potentiellement dangereux dans des médicaments couramment prescrits, les fabricants doivent se conformer à de nouvelles réglementations pour mettre en œuvre des stratégies sûres et efficaces afin d'atténuer la formation de nitrosamines.
• Des recherches sont en cours pour étudier le risque de contamination des médicaments par les nitrosamines et les stratégies possibles pour les éliminer. De nouvelles données indiquent que le développement de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques est plus fréquent qu'on ne le pensait. Cependant, des solutions existent et notre compréhension de leur mise en œuvre progresse. 
• Lisez la suite pour obtenir les dernières informations scientifiques et découvrez comment les fabricants de produits pharmaceutiques peuvent relever le défi des nitrosamines en toute confiance avec dsm-firmenich.

De nombreuses nitrosamines sont considérées comme des mutagènes potentiels et on a récemment découvert qu'elles contaminaient des médicaments couramment utilisés, tels que ceux prescrits contre l'hypertension (valsartan), le diabète de type 2 (metformine) et les brûlures d'estomac (ranitidine). Environ 85 % des 137 nitrosamines répertoriées dans la Lhasa Limited Carcinogenicity Database (LCBD) sont considérées comme cancérogènes par les auteurs de l'étude (Thresher 2020), ce qui indique une forte probabilité que toute nitrosamine soit un cancérogène possible. On estime que plus de 90 % des nitrosamines sont potentiellement cancérigènes car elles ont une structure volatile qui peut réagir avec l'ADN et potentiellement provoquer des mutations cancéreuses.^1,2 C'est pourquoi la découverte de nitrosamines dans des produits pharmaceutiques en 2018 a provoqué une onde de choc dans toute l'industrie pharmaceutique et a placé le développement de stratégies d'atténuation des nitrosamines au premier plan des préoccupations des fabricants. Depuis lors, les chercheurs ont approfondi la formation des nitrosamines et les stratégies d'atténuation possibles pour l'industrie pharmaceutique, en s'appuyant sur l'ensemble des travaux réalisés dans les années 1970-1980 sur l'élimination des nitrosamines des produits alimentaires.^3,4 Ci-dessous, nous faisons le point sur les dernières découvertes et sur la manière dont vous pouvez utiliser ces connaissances pour produire des produits pharmaceutiques plus sûrs.

Risque lié aux nitrosamines : un problème encore plus important 

Nous savons que la formation de nitrosamines constitue un risque pour de nombreux médicaments, mais l'industrie est-elle vraiment consciente de l'ampleur de ce risque ? Une nouvelle étude menée par Schlingemann et al. a appliqué une nouvelle méthode pour évaluer le risque potentiel de contamination par les nitrosamines dans les produits pharmaceutiques.⁵ L'étude a analysé plus de 12 000 petites molécules de médicaments et impuretés de médicaments provenant d'un système d'enregistrement accessible au public et a identifié toute structure susceptible de former des nitrosamines dans des conditions appropriées. Les résultats ont montré que le risque de contamination par les nitrosamines dans les médicaments régulièrement prescrits était plus fréquent qu'on ne le pensait, 40,4 % des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et 29,6 % des impuretés des IPA étant classés comme des précurseurs potentiels de nitrosamines.

En outre, Schlingemann et son équipe ont révélé que des classes entières de médicaments pouvaient présenter un risque inhérent de formation de nitrosamines en raison de structures similaires. Les classes de médicaments les plus à risque comprennent les bêtabloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), parmi beaucoup d'autres. Les auteurs ont partagé leurs idées sur les moyens d'atténuer la formation de nitrosamines, y compris la reformulation avec des excipients à faible teneur en nitrites et/ou l'ajout d'un piégeur à la formulation.

René Stemmler, scientifique principal chez dsm-firmenich, explique pourquoi la contamination par les nitrosamines est un problème si courant dans l'industrie pharmaceutique : "De nombreux médicaments risquent d'être contaminés parce que les IPA contiennent souvent des fonctions amine et amide, qui sont bien adaptées pour interagir avec la protéine cible du médicament, mais qui sont également vulnérables à la nitrosation.⁶ En outre, dans certains cas, un agent nitrosant ou une amine secondaire est même utilisé comme réactif dans la fabrication de l'IPA ; par conséquent, il est souvent presque impossible d'éliminer complètement ces précurseurs de nitrosamine de l'IPA (et par conséquent du produit pharmaceutique final). Cela souligne la nécessité de trouver des solutions efficaces pour réduire le développement des nitrosamines, étant donné qu'il est difficile d'éviter leur formation".

L'acide ascorbique en tête 

En 2021, Nanda et al. ont publié des résultats importants sur l'utilisation de certains antioxydants pour l'atténuation des nitrosamines.⁷ L'étude a examiné l'efficacité de cinq antioxydants, dont l'acide ascorbique, dans l'inhibition de la formation de nitrosamines dans les formes de dosage solides orales en utilisant un IPA modèle. Les résultats indiquent que tous les antioxydants utilisés dans cette étude, lorsqu'ils sont dosés à 1,0-2,4 % en poids dans les médicaments solides, peuvent inhiber la formation de nitrosamines à hauteur de >80 %. Par conséquent, dans cette étude de validation du concept, les scientifiques ont démontré le potentiel de l'incorporation de piégeurs dans les produits pharmaceutiques en tant que stratégie d'atténuation puissante et efficace. 

Sur la base de ces résultats, Homšak et al. ont publié une étude poussant le principe proposé par Nanda à l'étape suivante.⁸ Les chercheurs ont procédé à un examen approfondi de nombreux piégeurs de nitrites connus et 19 composés ont été sélectionnés pour une étude plus approfondie, tous étant soit acceptables pour une utilisation dans des produits médicinaux, soit couramment présents dans les aliments, soit des métabolites connus chez l'homme. Les expériences ont montré que l'acide ascorbique était l'inhibiteur de nitrosamine le plus efficace dans la majorité des conditions étudiées. De manière particulièrement frappante, l'acide ascorbique a été capable d'éliminer complètement tous les nitrites après 1 à 2 heures dans des solutions aqueuses maintenues à un pH de 3 et à 20°C et a diminué de manière significative le niveau de N-nitroso-N' - phénylpipérazine (NPP) dans les comprimés.

Zdravka Misic, scientifique principale et experte en formulation chez dsm-firmenich, commente la faisabilité d'une reformulation avec de l'acide ascorbique: "Pour protéger contre la formation de nitrosamines, l'acide ascorbique élimine les agents nitrosants avant qu'ils n'aient la possibilité de réagir avec des amines vulnérables.⁹ L'acide ascorbique peut être facilement incorporé dans la plupart des médicaments, car il est soluble dans l'eau et disponible sous différentes formes, de la poudre fine aux particules plus grossières¹⁰, ce qui signifie qu'il peut être ajouté aux formulations liquides ou aux solutions de granulation pour les formes de dosage solides." Misic continue de mettre en lumière les avantages de l'utilisation d'antioxydants par rapport à d'autres stratégies d'atténuation : "L'ajout d'antioxydants aux formulations exposées au risque d'oxydation peut également améliorer la stabilité des produits pharmaceutiques en plus de bloquer la formation de nitrosamines.

Combiner les antioxydants pour renforcer l'effet

D'autres données suggèrent que d'autres antioxydants dérivés de nutriments, autres que l'acide ascorbique, pourraient être envisagés pour atténuer les effets des nitrosamines, comme l'alpha-tocophérol. Il a été démontré qu'une supplémentation en alpha-tocophérol réduisait efficacement la formation de nitrosamines et de précurseurs d'agents nitrosants.¹¹

L'ajout de plusieurs antioxydants, tels que l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol, à la formulation du médicament peut également constituer une stratégie bénéfique, car ils peuvent avoir des effets coopératifs et synergiques.¹²

Pour les fabricants qui cherchent à mettre en œuvre une stratégie d'atténuation des nitrosamines, Anne-Cécile Bayne, Global Science Innovation Lead Pharma & Medical Nutrition de dsm-firmenich, révèle la solution sûre et efficace de l'entreprise : "En tant que partenaire d'innovation dans l'industrie pharmaceutique, dsm-firmenich peut vous aider à mettre en œuvre une stratégie d'atténuation éprouvée en vous fournissant les conseils techniques dont vous avez besoin pour reformuler des produits existants ou développer de nouveaux produits pharmaceutiques sans risque. Nous proposons à nos clients plusieurs qualités d'acide ascorbique et d'excipients à base d'alpha-tocophérol de haute qualité, ainsi que les connaissances nécessaires pour formuler ces ingrédients. Notre vaste expérience en matière d'évaluation des nitrosamines est étayée par une solide expertise en chimie et en toxicologie."