연구 요약: 의약품에서 니트로사민 형성 및 완화에 대한 최신 과학을 살펴보세요.

• 일반적으로 처방되는 의약품에서 잠재적으로 유해한 니트로사민 오염 물질이 발견됨에 따라 제조업체는 새로운 규정에 따라 안전하고 효과적인 니트로사민 생성 완화 전략을 실행해야 합니다.
• 의약품에서 니트로사민 오염의 위험성과 이를 제거하기 위한 잠재적 전략을 모색하기 위한 연구가 진행 중입니다. 새로운 증거에 따르면 의약품에서 니트로사민 발생이 이전에 생각했던 것보다 더 흔한 것으로 나타났지만, 해결책을 사용할 수 있으며 이를 구현하는 방법에 대한 이해가 확대되고 있습니다. 
• 최신 과학적 인사이트를 읽어보고 제약 제조업체가 dsm-firmenich와 함께 니트로사민 문제를 자신 있게 해결할 수 있는 방법을 알아보세요.

많은 니트로사민은 잠재적인 돌연변이 유발 물질로 간주되며 최근 고혈압(발사르탄), 제2형 당뇨병(메트포르민), 속쓰림(라니티딘)에 처방되는 약물과 같이 일반적으로 사용되는 약물을 오염시키는 것으로 밝혀졌습니다. 라싸 제한 발암성 데이터베이스(LCBD)에 등재된 137개의 니트로사민 중 약 85%가 발암성 물질로 간주되며, 이는 연구 저자들이 모든 니트로사민이 발암 물질일 가능성이 높다는 것을 의미합니다(Thresher 2020). 니트로사민은 DNA와 반응하여 잠재적으로 암성 돌연변이를 일으킬 수 있는 휘발성 구조를 가지고 있어 90% 이상이 발암 물질로 추정됩니다.^1,2 이처럼 2018년 의약품에서 니트로사민이 발견되면서 제약 업계 전반에 충격파가 일었고 제조업체들은 니트로사민 저감 전략 개발을 최우선 과제로 삼게 되었습니다. 그 이후로 연구자들은 1970-1980년대에 식품에서 니트로사민을 제거하기 위해 수행한 연구를 바탕으로 제약 산업을 위한 니트로사민 형성 및 가능한 저감화 전략에 대해 더 깊이 연구했습니다.^3,4 아래에서는 최신 연구 결과와 이러한 통찰력을 활용하여 더 안전한 의약품을 생산하는 방법을 정리해 보았습니다.

니트로사민 위험: 더 큰 문제 

니트로사민 형성이 많은 의약품에서 위험하다는 것은 알고 있지만, 업계에서 그 정도를 제대로 인지하고 있을까요? Schlingemann 외, 이 수행한 새로운 연구 는 의약품에서 니트로사민 오염의 잠재적 위험을 파악하기 위해 새로운 방법을 적용했습니다.⁵ 이 연구는 공개적으로 이용 가능한 등록 시스템에서 12,000개 이상의 작은 약물 분자 및 약물 불순물을 분석하고 관련 조건에서 니트로사민을 형성할 가능성이 있는 구조를 식별했습니다. 놀랍게도 정기적으로 처방되는 의약품의 니트로사민 오염 위험은 이전에 생각했던 것보다 더 흔한 것으로 나타났는데, 활성 의약품 성분(API)의 40.4%와 API 불순물의 29.6%가 잠재적인 니트로사민 전구체로 분류되었습니다.

또한 슐링만과 그의 연구팀은 전체 약물군이 유사한 구조로 인해 니트로사민 형성 위험이 내재되어 있을 수 있다는 사실을 밝혀냈습니다. 가장 위험성이 높은 약물에는 베타 차단제와 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 등이 있습니다. 저자들은 아질산염이 적은 부형제로 제형을 재구성하거나 제형에 청소제를 추가하는 등 니트로사민 형성을 완화하는 방법에 대한 인사이트를 공유했습니다.

DSM-Firmenich의 수석 과학자 René Stemmler 는 니트로사민 오염이 제약 업계에서 흔히 발생하는 문제에 대한 전문적인 인사이트를 제공합니다: "많은 약물이 오염의 위험에 노출되어 있는데, 이는 API가 약물의 표적 단백질과 상호작용하기에 적합하지만 질소화에 취약한 아민 및 아미드 기능을 포함하는 경우가 많기 때문입니다."⁶ 또한 어떤 경우에는 API 제조 시 질산화제 또는 이차 아민이 시약으로 사용되기도 하는데, 결과적으로 이러한 니트로사민 전구체를 API에서 완전히 제거하는 것이 거의 불가능합니다(결과적으로 최종 의약품에서). 이는 니트로사민은 다른 방법으로는 형성을 피하기 어렵다는 점에서 니트로사민 발생을 줄이는 데 도움이 되는 효과적인 솔루션이 필요하다는 점을 강조합니다."

아스코르브산이 가장 많이 나옵니다. 

2021년 Nanda 외, 는 니트로사민 완화를 위한 특정 항산화제 사용에 대한 중요한 연구 결과를 발표했습니다.⁷ 이 연구는 모델 API를 사용하여 경구 고형 제형에서 니트로사민 형성을 억제하는 아스코르빈산을 포함한 5가지 항산화제의 효율성을 조사했습니다. 연구 결과, 이 연구에 사용된 모든 항산화제는 고형 약물에 1.0~2.4 wt% 첨가했을 때 니트로사민 형성을 >80%까지 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 이 개념 증명 연구에서 과학자들은 강력하고 효과적인 완화 전략으로 의약품에 스캐빈저를 통합할 수 있는 잠재력을 입증했습니다. 

이러한 연구 결과를 바탕으로 Homšak( 외, )은 Nanda가 제안한 원리를 다음 단계로 발전시킨 연구 를 발표했습니다.⁸ 연구자들은 알려진 아질산염 제거제에 대한 포괄적인 스크리닝을 실시하여 추가 조사를 위해 19개의 화합물을 선정했는데, 이들 화합물은 모두 의약품에 사용할 수 있거나 식품에 일반적으로 존재하거나 알려진 인체 대사산물로 분류되었습니다. 실험 결과, 아스코르브산이 연구된 대부분의 조건에서 가장 효과적인 니트로사민 억제제인 것으로 나타났습니다. 가장 놀랍게도 아스코르브산은 pH 3 및 20°C의 수용액에서 1-2시간 후 모든 아질산염을 완전히 제거할 수 있었고 정제의 N-니트로소-N' - 페닐피페라진(NPP) 수준을 현저히 감소시켰습니다.

dsm-firmenich의 수석 과학자이자 제형 전문가인 즈드라브카 미식(Zdravka Misic 은 아스코르브산으로 재제형화할 수 있는 가능성에 대해 언급합니다: "니트로사민의 형성을 방지하기 위해 아스코르브산은 질산화제 가 취약한 아민과 반응하기 전에 제거합니다.⁹ 아스코르브산은 수용성이므로 대부분의 약물에 쉽게 통합할 수 있으며 미세 분말부터 거친 입자까지 다양한 형태로 제공되므로¹⁰ 액체 제제 또는 고체 제형의 과립 제형 솔루션에 첨가할 수 있습니다." Misic은 다른 완화 전략보다 항산화제 사용의 이점에 대해 계속해서 조명하고 있습니다: "산화 위험이 있는 제형에 항산화제를 첨가하면 니트로사민 형성을 차단할 뿐만 아니라 의약품의 안정성을 향상시킬 수 있습니다."

효과를 높이기 위해 항산화제를 함께 섭취하세요.

추가 증거에 따르면 니트로사민 완화를 위해 아스코르브산 외에 알파-토코페롤과 같은 영양소 유래 항산화제를 추가로 고려할 수 있다고 합니다. 알파 토코페롤을 보충하면 니트로사민 형성과 질산화제의 전구체를 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다.¹¹

아스코르브산과 알파-토코페롤과 같은 여러 항산화제를 약물 제형에 추가하는 것도 상호 작용 및 시너지 효과를 낼 수 있으므로 유익한 전략이 될 수 있습니다.¹²

니트로사민 저감화 전략을 구현하고자 하는 제조업체를 위해 Anne-Cécile Bayne, dsm-firmenich의 글로벌 과학 혁신 리드 제약 & 의료 영양 에서 안전하고 효과적인 솔루션을 공개합니다: "제약 업계의 목적 주도형 혁신 파트너인 dsm-firmenich는 기존 제품을 재구성하거나 위험이 없는 새로운 의약품을 개발하는 데 필요한 기술 지침을 제공하여 입증된 완화 전략을 구현하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 고객에게 여러 등급의 고품질 아스코르브산과 알파-토코페롤 부형제를 제공할 뿐만 아니라 이러한 성분으로 제조할 수 있는 지식을 제공하며, 니트로사민 평가에 대한 광범위한 경험은 화학 및 독성학에 대한 강력한 전문 지식으로 뒷받침됩니다." "