Resumen de la investigación: explore los últimos avances científicos sobre la formación de nitrosaminas y su mitigación en los productos farmacéuticos

• Desde el descubrimiento de contaminantes nitrosamínicos potencialmente nocivos en medicamentos de prescripción habitual, los fabricantes deben seguir nuevas normativas para aplicar estrategias seguras y eficaces que mitiguen la formación de nitrosaminas.
• Se ha estado investigando el riesgo de contaminación por nitrosaminas en los productos farmacéuticos y las posibles estrategias para eliminarlas. Nuevas pruebas indican que el desarrollo de nitrosaminas en los productos farmacéuticos es más común de lo que se pensaba, sin embargo, existen soluciones y nuestra comprensión de cómo aplicarlas se está ampliando. 
• Siga leyendo para conocer los últimos conocimientos científicos y descubrir cómo los fabricantes farmacéuticos pueden afrontar el reto de las nitrosaminas con confianza junto a dsm-firmenich.

Muchas nitrosaminas se consideran mutágenos potenciales y recientemente se ha descubierto que contaminan medicamentos de uso común, como los prescritos para la hipertensión arterial (valsartán), la diabetes tipo 2 (metformina) y la acidez estomacal (ranitidina). Aproximadamente el 85% de las 137 nitrosaminas enumeradas en la Base de Datos de Carcinogenicidad Limitada de Lhasa (LCBD) son consideradas carcinógenas por los autores del estudio (Thresher 2020), lo que indica una alta probabilidad de que cualquier nitrosamina sea un posible carcinógeno. Se estima que más del 90% de las nitrosaminas son posibles carcinógenos, ya que tienen una estructura volátil que puede reaccionar con el ADN para causar potencialmente mutaciones cancerosas.^1,2 Como tal, el descubrimiento de nitrosaminas en productos farmacéuticos en 2018 envió ondas de choque en toda la industria farmacéutica y puso el desarrollo de estrategias de mitigación de nitrosaminas en la vanguardia de las mentes de los fabricantes. Desde entonces, los investigadores han profundizado en la formación de nitrosaminas y en las posibles estrategias de mitigación para la industria farmacéutica, basándose en el conjunto de trabajos realizados en la década de 1970-1980 sobre la eliminación de las nitrosaminas de los productos alimentarios.^3,4 A continuación, resumimos los últimos descubrimientos y cómo puede utilizar estos conocimientos para producir productos farmacéuticos más seguros.

Riesgo de nitrosaminas: un problema aún mayor 

Sabemos que la formación de nitrosaminas es un riesgo en muchos medicamentos, pero ¿es la industria realmente consciente de su alcance? Un nuevo estudio realizado por Schlingemann et al., aplicó un método novedoso para analizar el riesgo potencial de contaminación por nitrosaminas en productos farmacéuticos.⁵ El estudio analizó más de 12.000 pequeñas moléculas de fármacos e impurezas de fármacos de un sistema de registro disponible públicamente e identificó cualquier estructura que pudiera formar nitrosaminas en condiciones relevantes. De forma alarmante, los resultados indicaron que el riesgo de contaminación por nitrosaminas en los medicamentos de prescripción habitual era más común de lo que se pensaba, ya que el 40,4% de los principios activos farmacéuticos (API) y el 29,6% de las impurezas de los API se clasificaron como posibles precursores de nitrosaminas.

Además, Schlingemann y su equipo revelaron que clases enteras de fármacos podrían tener un riesgo inherente de formación de nitrosaminas debido a estructuras similares. Las clases de fármacos con mayor riesgo son los betabloqueantes y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), entre muchos otros. Los autores compartieron sus ideas sobre las formas de mitigar la formación de nitrosaminas, incluida la reformulación con excipientes bajos en nitritos y/o la adición de un secuestrante a la formulación.

El científico principal de dsm-firmenich, René Stemmler, ofrece una visión experta de por qué la contaminación por nitrosaminas es un reto tan común en la industria farmacéutica: "Muchos fármacos corren el riesgo de contaminación porque los API suelen contener funcionalidades de amina y amida, que son muy adecuadas para interactuar con la proteína diana del fármaco, pero también son vulnerables a la nitrosación.⁶ Además, en algunos casos incluso se utiliza un agente nitrosante o una amina secundaria como reactivo en la fabricación del API; como resultado, a menudo es casi imposible eliminar por completo dichos precursores de nitrosamina del API (y, en consecuencia, del producto farmacológico final). Esto subraya la necesidad de soluciones eficaces que ayuden a reducir el desarrollo de nitrosaminas, dado que su formación es difícil de evitar de otro modo."

El ácido ascórbico se lleva la palma 

En 2021, Nanda et al., publicaron importantes hallazgos sobre el uso de ciertos antioxidantes para la mitigación de nitrosaminas.⁷ El estudio investigó la eficacia de cinco antioxidantes, incluido el ácido ascórbico, en la inhibición de la formación de nitrosaminas en formas farmacéuticas sólidas orales utilizando un API modelo. Los resultados indicaron que todos los antioxidantes empleados en este estudio, cuando se adicionaban al 1,0-2,4 % en peso en fármacos sólidos, podían inhibir la formación de nitrosamina en un >80 %. Por lo tanto, en este estudio de prueba de concepto, los científicos demostraron el potencial de incorporar carroñeros a los productos farmacéuticos como una estrategia de mitigación potente y eficaz. 

Basándose en estos hallazgos, Homšak et al., publicaron un estudio que lleva el principio propuesto por Nanda a la siguiente fase.⁸ Los investigadores realizaron un cribado exhaustivo de muchos secuestradores de nitritos conocidos y se seleccionaron 19 compuestos para seguir investigando, todos ellos aceptables para su uso en medicamentos, presentes habitualmente en los alimentos o metabolitos humanos conocidos. Los experimentos identificaron que el ácido ascórbico era el inhibidor de nitrosamina más eficaz en la mayoría de las condiciones estudiadas. Lo más llamativo es que el ácido ascórbico fue capaz de eliminar completamente todos los nitritos al cabo de 1-2 horas en soluciones acuosas mantenidas a pH 3 y 20°C y disminuyó significativamente el nivel de N-nitroso-N' - fenilpiperazina (NPP) en comprimidos.

La científica principal de dsm-firmenich y experta en formulación, Zdravka Misic, comenta la viabilidad de reformular con ácido ascórbico: "Para proteger contra la formación de nitrosaminas, el ácido ascórbico elimina los agentes nitrosantes antes de que tengan la oportunidad de reaccionar con las aminas vulnerables.⁹ El ácido ascórbico puede incorporarse fácilmente a la mayoría de los medicamentos, ya que es soluble en agua y está disponible en diferentes formas, desde polvo fino a partículas más gruesas¹⁰, lo que significa que puede añadirse a formulaciones líquidas o a soluciones de granulación para formas farmacéuticas sólidas." Misic sigue arrojando luz sobre las ventajas del uso de antioxidantes frente a otras estrategias paliativas: "Añadir antioxidantes a formulaciones con riesgo de oxidación también puede mejorar la estabilidad de los medicamentos, además de bloquear la formación de nitrosaminas".

Combina antioxidantes para potenciar el efecto

Otras pruebas sugieren que podrían considerarse otros antioxidantes derivados de nutrientes, además del ácido ascórbico, para la mitigación de las nitrosaminas, como el alfa-tocoferol. Se ha demostrado que la suplementación con alfa-tocoferol reduce eficazmente la formación de nitrosaminas y también de precursores de agentes nitrosantes.¹¹

También puede ser una estrategia beneficiosa añadir múltiples antioxidantes, como el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol, a la formulación del fármaco, ya que pueden tener efectos cooperativos y sinérgicos.¹²

Para los fabricantes que deseen aplicar una estrategia de mitigación de las nitrosaminas, Anne-Cécile Bayne, Global Science Innovation Lead Pharma & Medical Nutrition de dsm-firmenich, revela la solución segura y eficaz de la empresa: "Como socio de innovación orientado al propósito en la industria farmacéutica, dsm-firmenich puede ayudarle a implementar una estrategia de mitigación probada, proporcionándole la orientación técnica que necesita para reformular los productos existentes o desarrollar nuevos productos farmacéuticos sin riesgos". Además de ofrecer a los clientes varios grados de excipientes de ácido ascórbico y alfa-tocoferol de alta calidad, así como los conocimientos necesarios para formular con estos ingredientes, nuestra amplia experiencia en la evaluación de nitrosaminas está respaldada por sólidos conocimientos en química y toxicología."