Resumo da pesquisa: explore a ciência mais recente por trás da formação e mitigação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos

• Desde a descoberta de contaminantes de nitrosaminas potencialmente prejudiciais em medicamentos comumente prescritos, os fabricantes devem seguir novas regulamentações para implementar estratégias seguras e eficazes para mitigar a formação de nitrosaminas.
• Novas evidências indicam que o desenvolvimento de nitrosaminas em produtos farmacêuticos é mais comum do que se pensava anteriormente; no entanto, há soluções disponíveis e nossa compreensão de como implementá-las está se expandindo. 
• Continue lendo para obter os mais recentes insights científicos e descobrir como os fabricantes de produtos farmacêuticos podem enfrentar o desafio das nitrosaminas com confiança, juntamente com a dsm-firmenich.

 Many nitrosamines are regarded as potential mutagens and have recently been found to contaminate commonly used drugs, such as those prescribed for high blood pressure (valsartan), type 2 diabetes (metformin) and heartburn (ranitidine). Approximately 85% of the 137 nitrosamines listed in the Lhasa Limited Carcinogenicity Database (LCBD) are considered carcinogenic by the study authors (Thresher 2020), indicating a high likelihood of any nitrosamine being a possible carcinogen. It is estimated that more than 90% of nitrosamines are possible carcinogens as they have a volatile structure that can react with DNA to potentially cause cancerous mutations.^1,2 As such, the discovery of nitrosamines in pharmaceuticals in 2018 sent shockwaves throughout the pharmaceutical industry and put the development of nitrosamine mitigating strategies at the forefront of manufacturers’ minds. Since then, researchers have delved deeper into nitrosamine formation and possible

Risco de nitrosamina: um problema ainda maior 

Sabemos que a formação de nitrosaminas é um risco em muitos medicamentos, mas será que o setor está realmente ciente da extensão desse risco? Um novo estudo conduzido por Schlingemann et al., aplicou um novo método para avaliar o risco potencial de contaminação por nitrosaminas em produtos farmacêuticos.⁵ O estudo analisou mais de 12.000 moléculas de medicamentos pequenos e impurezas de medicamentos de um sistema de registro disponível publicamente e identificou qualquer estrutura que pudesse formar nitrosaminas sob condições relevantes. De forma alarmante, os resultados indicaram que o risco de contaminação por nitrosaminas em medicamentos prescritos regularmente era mais comum do que se pensava anteriormente, com 40,4% dos ingredientes farmacêuticos ativos (API) e 29,6% das impurezas de API sendo classificados como possíveis precursores de nitrosaminas.

Além disso, Schlingemann e sua equipe revelaram que classes inteiras de medicamentos podem ter um risco inerente de formação de nitrosaminas devido a estruturas semelhantes. As classes de medicamentos com maior risco incluem os betabloqueadores e os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), entre muitos outros. Os autores compartilharam suas percepções sobre as formas de atenuar a formação de nitrosaminas, incluindo a reformulação com excipientes com baixo teor de nitrito e/ou a adição de um eliminador à formulação.

O cientista sênior da dsm-firmenich, René Stemmler, fornece uma visão especializada sobre por que a contaminação por nitrosaminas é um desafio tão comum na indústria farmacêutica: "Muitos medicamentos correm o risco de contaminação porque os APIs frequentemente contêm funcionalidades de amina e amida, que são bem adequadas para interagir com a proteína-alvo do medicamento, mas também são vulneráveis à nitrosação.⁶ Além disso, em alguns casos, um agente nitrosante ou uma amina secundária é usado como reagente na fabricação do API; como resultado, muitas vezes é quase impossível remover completamente esses precursores de nitrosaminas do API (e, consequentemente, do medicamento final).

O ácido ascórbico é o melhor 

Em 2021, Nanda et al., publicaram descobertas importantes sobre o uso de determinados antioxidantes para a mitigação de nitrosaminas.⁷ O estudo investigou a eficiência de cinco antioxidantes, incluindo o ácido ascórbico, na inibição da formação de nitrosaminas em formas de dosagem sólida oral usando um modelo de IFA. Os resultados indicaram que todos os antioxidantes empregados nesse estudo, quando adicionados a 1,0-2,4 wt% em medicamentos sólidos, poderiam inibir a formação de nitrosaminas em >80%. Portanto, nesse estudo de prova de conceito, os cientistas demonstraram o potencial de incorporar removedores em produtos farmacêuticos como uma estratégia de mitigação poderosa e eficaz. 

Com base nessas descobertas, Homšak et al., publicaram um estudo levando o princípio proposto por Nanda para o próximo estágio.⁸ Os pesquisadores realizaram uma triagem abrangente de muitos removedores de nitrito conhecidos e 19 compostos foram selecionados para uma investigação mais aprofundada, todos aceitáveis para uso em produtos medicinais, comumente presentes em alimentos ou metabólitos humanos conhecidos. Os experimentos identificaram que o ácido ascórbico foi o inibidor de nitrosamina mais eficaz na maioria das condições estudadas. De forma mais notável, o ácido ascórbico foi capaz de remover completamente todo o nitrito após 1-2 horas em soluções aquosas mantidas em pH 3 e 20°C e diminuiu significativamente o nível de N-nitroso-N' - fenilpiperazina (NPP) em comprimidos.

A cientista principal da dsm-firmenich e especialista em formulação, Zdravka Misic, comenta sobre a viabilidade da reformulação com ácido ascórbico: "Para proteger contra a formação de nitrosaminas, o ácido ascórbico remove os agentes nitrosantes antes que eles tenham a chance de reagir com aminas vulneráveis.⁹ O ácido ascórbico pode ser facilmente incorporado à maioria dos medicamentos, pois é solúvel em água e está disponível em diferentes formas, desde pó fino até partículas mais grossas¹⁰, o que significa que pode ser adicionado a formulações líquidas ou a soluções de granulação para formas de dosagem sólidas." Misic continua a esclarecer os benefícios do uso de antioxidantes em relação a outras estratégias de mitigação: "Adicionar antioxidantes a formulações que correm o risco de oxidação também pode melhorar a

Combine antioxidantes para aumentar o efeito

Outras evidências sugerem que antioxidantes adicionais derivados de nutrientes, além do ácido ascórbico, poderiam ser considerados para a redução da nitrosamina, como o alfa-tocoferol. Foi demonstrado que a suplementação de alfa-tocoferol reduz efetivamente a formação de nitrosamina e também de precursores de agentes nitrosantes.¹¹

Também pode ser uma estratégia benéfica adicionar vários antioxidantes, como o ácido ascórbico e o alfa-tocoferol, à formulação do medicamento, pois eles podem ter efeitos cooperativos e sinérgicos.¹²

Para os fabricantes que buscam implementar uma estratégia de mitigação de nitrosaminas, Anne-Cécile Bayne, Líder Global de Inovação Científica da dsm-firmenich para o setor farmacêutico & Nutrição Médica, revela a solução segura e eficaz da empresa: "Como um parceiro de inovação orientado por objetivos no setor farmacêutico, a dsm-firmenich pode ajudá-lo a implementar uma estratégia de mitigação comprovada, fornecendo a orientação técnica necessária para reformular os produtos existentes ou desenvolver novos produtos farmacêuticos sem riscos. Além de oferecer aos clientes vários graus de excipientes de ácido ascórbico e alfa-tocoferol de alta qualidade, além do conhecimento para formular com esses ingredientes, nossa ampla experiência em avaliação de nitrosaminas é apoiada por um forte conhecimento em química e toxicologia."