ヒト乳オリゴ糖に関する重要な洞察

• ヒトミルクオリゴ糖（HMOs）は、ヒト乳中に非常に豊富に存在する難消化性の複合糖質である。 200種類以上のHMOsが同定されており、ヒト乳中のこの生物学的に活性な成分の多様性を反映している。 _^1,2

•  dsm-firmenichの科学者が主導した最近の研究 は、HMO組成の動的で可変的な性質に関するユニークな見解をもたらした。 3
• dsm-firmenich の研究チームは、泌乳期間を通じて経口ヒト母乳中に世界的に観察される最も豊富な HMO を決定するために革新的なアプローチを利用した。 得られた学習は、乳児栄養における HMO 革新の重要な視点を提供する。 

ヒト乳は早期栄養のゴールドスタンダードであり、ヒト乳オリゴ糖（HMOs）はヒト乳の 3 番目に大きい固形成分である。HMOs は乳児の健康と発育に重要であることがますます認識されている。^4,5

バランスのとれたマイクロバイオームと免疫系をサポートする HMO の能力に関する臨床的証拠により、^6,7 これらのオリゴ糖は、最近乳児用ミルクに添加され、粉ミルクで育てられた乳児に人 乳の利点の一部を提供している。乳児栄養におけるこの革新が展開されるにつれて、科学者たちは、HMO がなぜ人 乳のそのような顕著な成分であるのか、そしてヒトの初期発達におけるその役割をより完全に理解するために、 研究を続けている。

ヒト乳組成が乳児用処方のインスピレーションの源であるように、乳児を対象とした HMO の革新は、ヒト乳中の HMO レベルと濃度から情報を得ることが不可欠である。 この目的のために、 dsm-firmenich の科学者グループは、授乳期を通じて健康な母親からの HMO 濃度を世界レベルで評価し、ランク付けする研究を最近完了した。このチームは、准科学者である Buket Soyyilmaz, MSc をリーダーとし、他の研究助手を含め、上級薬事・科学担当マネージャーである Marta Hanna Miks, PhD, DSc と HMO 薬事担当責任者である Christoph Rohrig, PhD の貢献があった。

研究チームは、泌乳期間中におけるHMOのかなりの変動性と動的性質を説明することを目的とした。 Rohrig博士は、"HMOは静的な成分ではなく、泌乳期間中その濃度は変化します。 さらに、ヒト乳汁中には200種類以上のHMOが存在するため、個々のHMOが変化するにつれて、全体のHMO組成は柔軟に変化し、連続的に変化します。"と説明している。

 例えば、2-フコシラクトース(2'FL)のようなHMOは初乳に最も多く含まれるが、その後時間の経過とともに着実に減少する。」^3,8,9 逆に、類似した構造を持つHMOである3-フコシラクトース(3-FL)は、時間の経過とともに着実に増加し、24ヶ月目には1ヶ月目の10倍の濃度に達する。」^8,9 上記のように減少した後でも、2'FLはほとんどの母親にとって、泌乳後期においてもヒト乳汁中に最も多く含まれるHMOである可能性が高い。^3,8 この洞察は、乳児の成長と発達における2'FLの重要な役割を示唆している。¹⁰

時間の影響に加えて、個人の遺伝学は母親の HMO プロファイルの組成と変動性において重要な役割を果たす。 Miks 博士によると、「母親間の HMO 組成の差は遺伝学、特に FUT2 と FUT3 と呼ばれるフコシルトランスフェラーゼと呼ばれる 2 つの重要な酵素の発現によって大きく左右される。 FUT2 と FUT3 の活性は、女性のセクレター（Se）とルイス（Le）の血液型ステータスに影響される。^4,11,12 注目すべきは、これらの酵素の発現には多型が一般集団に存在することである。つまり、これらの酵素の 1 つまたは 2 つの活性遺伝子を持つ母親もいれば、持たない母親もいるということである。」この結果、4 つの異なる乳汁表現型が生じ、典型的な HMO 組成の 4 つの異なるカテゴリーが得られる。^4,12

表1：血液型とセクレターの状態によるミルクグループ^3,4,12,13

4つの異なる乳汁表現型は、集団全体に異なる頻度で観察される。 世界人口の約80％が分泌型遺伝子を持っており、このグループを「分泌型」と呼ぶが、約20％は持っておらず、「非分泌型」と呼ばれていることはよく知られている。^3,4

4つの異なる乳汁表現型またはグループはそれぞれ、ある程度特徴的なHMO組成を有する。 分泌者遺伝子を有する女性の頻度を考慮すると、分泌者表現型に関連するHMOプロファイルが最も豊富である。

その他の要因もHMOの構成に影響を与えるが、Miks博士は、その他の変数の影響はまだよく理解されていないと説明する。 関連するその他の要素には、母親の年齢、健康状態、食生活、出生時の乳児の妊娠年齢、そしてある程度は地理が含まれる。^3,14

HMOが時間とともに、また地理的にどのように変化するかを理解したいという願望を超えて、他の研究は、異なるHMOプロファイルが乳児の異なる健康転帰をもたらすかどうかを理解しようとしてきた。 この疑問にはまだ明確な答えが得られていないが、いくつかの観察研究は、母親のHMO組成と乳児の健康転帰との間に実際に関連がある可能性を示唆している。

Lewisらは、分泌型の母親の乳児はビフィズス菌のコロニー形成がより早いことを報告し、これは分泌型の表現型に関連するHMOプロファイルによるものである可能性を示唆した。¹⁵ この所見は、Smith-Brownらが行った研究と一致しており、この研究でも分泌型の状態とビフィズス菌の存在量との間に正の関連が認められた。¹⁶ 対照的に、別の研究では、ビフィズス菌 属は、非分泌型の母親の乳児において非常に濃縮されていることがわかった。¹⁷

^18,19 さらに、母親の肥満は HMO 濃度と関連しており、それは生後 6 ヶ月間の乳児の成長と関連している。²⁰ これらの研究を総合すると、HMO 組成と乳児のマイクロバイオームおよび健康転帰を最終的に促進するいくつかの変数の相互作用が示唆される。 

Soyyilmaz氏は、これらの臨床研究領域について、次のように説明している。"これらの研究および他の観察研究から得られたデータは、HMO組成に影響を与える遺伝因子と乳児の健康転帰との間に興味深い関連があることを示唆していますが、一貫性のない知見は、母親のセクレター状態が乳児の健康に及ぼす影響について、科学的に確立されていないことを示しています。"

いくつかの研究はすでにHMOの濃度と変化パターンを記述しているが、これらの評価は少なくとも部分的には母親の分泌者の状態を中心にしている。^9,21-24 異なるアプローチをとって、dsm-firmenichの研究チームは、最も豊富なHMOを決定し、遺伝的および非遺伝的要因による変動に関係なく、泌乳期を通じてヒトの母乳で世界的に観察されるそれらの対応する濃度を記述することを目的とした。 この意味で、著者らはプールされた方法を利用し、同定したすべての関連し信頼できるHMO濃度記録からの母乳サンプルのデータを組み合わせた。

Soyyilmaz 氏は、"プールされた母乳中の平均 HMO 濃度を評価する利点は、集団全体に平均的に適合する一般的な代理物質を提供することである。 我々は、世界的規模で観察された最も豊富な HMO を見る目的で、平均的アプローチを選択した。" さらに、"HMO データの複雑さを考慮すると、全体的に最も豊富な HMO を理解するためのより実際的なアプローチが、ヒト母乳中の HMO 濃度に関する文献群に価値をもたらすと判断した。" と述べている。

dsm-firmenich の研究 から同定された一般的傾向は、他の研究と一致している。すなわち、泌乳期間中、総 HMO 濃度は全体的に減少しているが、例外としていくつかの個別の HMO はこの同じ期間に増加している。

彼らの分析は、成熟ヒト乳（この研究では泌乳 14～90 日間に生産された乳と定義）中の個々の HMO の相対的な割合を、全体の HMO 量との関連で説明することを目的とした。 この分析の結果を Soyyilmaz は次のように述べている：「およそ 200 種類の多数の個々の HMO が存在するが、比較的少数の HMO がヒト乳中の全 HMO 分画の大部分を占めている。 具体的には、上位 6 種類の HMO がヒト乳中の全 HMO 成分の 50％以上、上位 15 種類の HMO が 75％以上を占めているようである。 これらのデータはまた、多数の HMO が比較的少量で発見されなければならないことを教えてくれる」^3。

dsm-firmenichの分析から得られたデータは、乳児用調製粉乳へのHMOの添加を研究するための意味のある目標レベルを提供します。 Rohrig博士は、"プールされたアプローチは、乳児用調製粉乳におけるこれらの重要なオリゴ糖を試験するための普遍的な添加目標を提供します。 母親の分泌者または非分泌者の状態は、母親と乳児の間の関連する利益のバランスをとる進化の生物学的効果の結果である可能性が高いです。 したがって、プールされたデータは、集団全体にわたって意味のあるレベルを示します。 そして、これらのレベルは、HMOが乳児用調製粉乳に添加されたときに有益な結果を試験するためのガイドとなります。 さらに、HMOの変動性を理解することは、一般集団のための安全なレベルを設定するのに役立ちます。"と述べています。

地理は、HMO 構成に影響を及ぼす要因として一般的に議論されている。 これまでの研究は、HMO プロファイルに地理が及ぼす潜在的影響に光を当ててきた。 例えば、McGuireら は、スウェーデンの母親の 3-FL レベルがガンビアの農村部の母親の 3 倍高かったと報告している。²⁵ Zhou たちは、中国人集団特有の HMO の動的変化を記述するデータをまとめた。²⁶

HMOの地域差は、主として遺伝的有病率の地域差の機能であり、したがって、地理はHMOの構成に遺伝的影響を及ぼすと考えることができます」とRohrig博士は説明する。  Soyyilmaz は、「入手可能なデータによると、地理的な違いは見られるが、その重要性は完全には理解されていない。 確かに、HMO プロファイルは様々な国で同一ではないが、全体として最も豊富な構造は同じであるようである」³ 当グループは、より大きなサンプルサイズを持つより多くの地域的な HMO 定量研究が必要であることに同意する。 これらは、HMO プロファイルに真の地理的な違いがあるかどうかを理解するために必要であろう。

 dsm-firmenich の研究者は、臨床研究を通して探求されることを望む他の疑問について、次のような見解を述べた。"プールされたヒト乳の世界的レベルは、乳児用調製粉乳における HMO の革新がどのようにアプローチされるべきかの良い基礎を提供します。 私たちの研究から得られた知識は、HMO 補給の有益性を評価するために臨床試験を実施する人々にとって実用的なガイドとなります。 ヒト乳は常に乳児栄養の標準ですが、私たちは、乳児用調製粉乳への新規成分の添加が乳児の健康に意味のある改善をもたらすことを実証する責任も負っています。" 

これまでに完了したHMO組成に関する研究は、ヒト乳汁中のHMOの多様性、多様性、複雑性を示す十分な証拠を提供している。 dsm-firmenich の科学者は、HMO 濃度と濃度の動態にまつわる根強い疑問のいくつかに対する答えを求め るために、HMO 濃度に関するデータを収集し続けるであろう。 粉ミルクの技術革新は、組成的にも機能的にもヒトの母乳に近い製品を達成するという目標によって継続 的に推進されている。 世界中の健康な母親を最も代表する HMO プロファイルの細部を解明することに執着することは、価値ある目標である。  

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