Belangrijke inzichten in menselijke melkoligosachariden

• Oligosachariden uit moedermelk (HMO's) zijn niet-verteerbare complexe koolhydraten die zeer veel voorkomen in moedermelk. Er zijn meer dan 200 verschillende HMO's geïdentificeerd, een weerspiegeling van de diversiteit van dit biologisch actieve bestanddeel van moedermelk. _^1,2

• Een recente studie onder leiding van dsm-firmenich wetenschappers brengt een unieke kijk aan het licht op de dynamische en variabele aard van HMO-samenstelling.³
• Het onderzoeksteam van dsm-firmenich gebruikte een innovatieve aanpak om de meest voorkomende HMO's te bepalen die wereldwijd worden waargenomen in moedermelk tijdens de lactatieperiode. De opgedane kennis biedt een belangrijk perspectief op HMO-innovatie in kindervoeding. 

Mensenmelk is de gouden standaard voor voeding in het vroege leven en menselijke melkoligosachariden (HMO's) zijn het op twee na grootste vaste bestanddeel van mensenmelk. HMO's worden steeds meer erkend vanwege hun belang voor de gezondheid en ontwikkeling van baby's.^4,5

Met klinisch bewijs voor het vermogen van HMO's om een evenwichtig microbioom en het immuunsysteem te ondersteunen,^6,7 zijn deze oligosacchariden onlangs toegevoegd aan zuigelingenvoeding, waardoor zuigelingen die flesvoeding krijgen een aantal van de voordelen van moedermelk krijgen. Terwijl deze innovatie in kindervoeding zich ontvouwt, blijven wetenschappers HMO's onderzoeken om beter te begrijpen waarom ze zo'n belangrijk bestanddeel van moedermelk zijn en welke rol ze spelen in de vroege menselijke ontwikkeling.

Aangezien de samenstelling van moedermelk de inspiratiebron is voor zuigelingenvoeding, is het essentieel dat innovatie op het gebied van op zuigelingen gerichte HMO's gebaseerd is op HMO-niveaus en -concentraties in moedermelk. Hiertoe heeft een groep wetenschappers van dsm-firmenich onlangs een onderzoek afgerond om de HMO-concentratie van gezonde moeders tijdens de lactatie op mondiaal niveau te beoordelen en te rangschikken. Het team werd geleid door Buket Soyyilmaz, MSc, Associate Scientist, en had bijdragen van Marta Hanna Miks, PhD, DSc, Senior Regulatory and Scientific Affairs Manager, en Christoph Rohrig, PhD, Head of HMO Regulatory Affairs, naast andere onderzoeksassistenten.

Het team wilde de aanzienlijke variabiliteit en de dynamische aard van HMO's tijdens de lactatie illustreren. Dr. Rohrig legt uit: "HMO's zijn geen statische ingrediënten; hun concentraties veranderen in de loop van de lactatie. Aangezien er meer dan 200 HMO's in menselijke melk zitten, is de collectieve samenstelling van HMO's voortdurend aan verandering onderhevig als individuele HMO's veranderen.

 Soyyilmaz geeft een voorbeeld: "De concentratie van de totale en de meeste individuele HMO's piekt kort na de geboorte, maar daalt daarna naarmate de borstvoeding vordert. HMO's zoals 2-fucosyllactose (2'FL) zijn bijvoorbeeld het meest overvloedig aanwezig in colostrum, maar vertonen daarna een gestage daling naarmate de tijd verstrijkt.^3,8,9 Omgekeerd zien we dat 3-fucosyllactose (3-FL), een HMO met een vergelijkbare structuur, gestaag toeneemt in de tijd - en op 24 maanden concentraties bereikt die tien keer hoger zijn dan die op één maand." ^8,9 Zelfs na de hierboven beschreven afname blijft 2'FL waarschijnlijk de meest voorkomende HMO in moedermelk in latere stadia van de lactatie voor de meeste moeders.^3,8 Dit inzicht suggereert een belangrijke rol voor 2'FL in de groei en ontwikkeling van zuigelingen.¹⁰

Naast de effecten van tijd speelt individuele genetica een belangrijke rol in de samenstelling en variabiliteit van het HMO-profiel van een moeder. Dr. Miks: "Verschillen in HMO-samenstelling tussen moeders worden grotendeels veroorzaakt door genetica, en specifiek door de expressie van twee belangrijke enzymen genaamd fucosyltransferases - aangeduid als FUT2 en FUT3. De activiteit van FUT2 en FUT3 wordt beïnvloed door de Secretor (Se) en Lewis (Le) bloedgroepstatus van een vrouw.^4,11,12 Er bestaan polymorfismen in de algemene bevolking voor de expressie van deze enzymen, wat betekent dat sommige moeders actieve genen bezitten voor een of twee van deze enzymen, terwijl anderen dat niet hebben." Dit resulteert in vier verschillende melkfenotypen, waardoor we vier verschillende categorieën van typische HMO-samenstelling krijgen.^4,12

Tabel 1: Melkgroepen volgens bloedgroep en secretorstatus ^3,4,12,13

De vier verschillende melkfenotypes worden in verschillende frequenties waargenomen in de hele populatie. Het is algemeen bekend dat ongeveer 80% van de wereldbevolking drager is van het secretorgen - deze groep wordt "secretors" genoemd - terwijl ongeveer 20% dat niet is en "non-secretors" wordt genoemd.^3,4

Elk van de vier verschillende melkfenotypen of -groepen heeft een enigszins karakteristieke HMO-samenstelling. Gezien de frequentie van vrouwen die het secretor gen hebben, zijn HMO profielen die geassocieerd zijn met secretor fenotypes het meest overvloedig.

Andere factoren hebben ook invloed op de samenstelling van HMO's, maar Dr. Miks legt uit dat de invloed van andere variabelen nog niet goed bekend is. Andere factoren die een rol spelen zijn de leeftijd, de gezondheidstoestand en het dieet van de moeder, de zwangerschapsduur van het kind bij de geboorte en, tot op zekere hoogte, de geografie.^3,14

Naast de wens om te begrijpen hoe HMO's in de loop van de tijd en geografisch veranderen, is er ook ander onderzoek dat probeert te begrijpen of verschillende HMO-profielen resulteren in verschillende gezondheidsresultaten bij zuigelingen. Hoewel deze vraag nog niet definitief beantwoord is, suggereren verschillende observationele onderzoeken dat er inderdaad een verband kan zijn tussen de samenstelling van de HMO van de moeder en de gezondheidsresultaten van de zuigeling.

Lewis e.a. rapporteerden dat zuigelingen van moeders met een secretor een snellere kolonisatie van bifidobacteriën hadden en suggereerden dat dit te wijten kan zijn aan het HMO-profiel dat geassocieerd wordt met het secretorfenotype.¹⁵ Deze bevinding komt overeen met die van de studie van Smith-Brown e.a., die ook een positieve associatie tussen secretorstatus en overvloed aan bifidobacteriën vaststelden.¹⁶ In een andere studie werd daarentegen vastgesteld dat het genus Bifidobacterium sterk verrijkt was bij zuigelingen van moeders zonder secretor.¹⁷

Op dezelfde manier is de incidentie van diarree bij zuigelingen in verband gebracht met de secretorstatus van moeders.^18,19 Daarnaast is obesitas bij moeders in verband gebracht met de HMO-concentratie, die op zijn beurt in verband is gebracht met de groei van zuigelingen tijdens de eerste zes levensmaanden.²⁰ Al deze onderzoeken wijzen op een samenspel van verschillende variabelen die uiteindelijk de HMO-samenstelling en het microbioom en de gezondheidsresultaten van zuigelingen bepalen. 

Soyyilmaz biedt enige context voor deze gebieden van klinisch onderzoek: "Hoewel de gegevens uit deze en andere observationele studies intrigerende associaties suggereren tussen de genetische factoren die de samenstelling van de HMO beïnvloeden en de gezondheidsresultaten van zuigelingen, illustreren de inconsistente bevindingen dat de wetenschap niet goed is onderbouwd over de impact van de secretorstatus van een moeder op de gezondheid van zuigelingen."

Verschillende studies beschrijven al de concentraties en veranderende patronen van HMO's, maar deze beoordelingen zijn op zijn minst gedeeltelijk gecentreerd rond de secretorstatus van moeders. ^9,21-24 Het onderzoeksteam van dsm-firmenich koos voor een andere benadering om de meest voorkomende HMO's te bepalen en hun overeenkomstige concentraties te beschrijven die globaal werden waargenomen tijdens de lactatie in consumptiemelk, ongeacht variaties veroorzaakt door genetische en niet-genetische factoren. In die zin gebruikten de auteurs een gepoolde methodologie, waarbij ze gegevens over melkmonsters combineerden uit alle relevante en betrouwbare HMO-concentratieregistraties die ze hadden geïdentificeerd.

Hoewel dit een onderwerp van discussie is binnen de wetenschappelijke gemeenschap, legt Soyyilmaz uit: "Het voordeel van het evalueren van gemiddelde HMO-niveaus in gebundelde melk is dat het een algemene proxy biedt die gemiddeld bij de hele populatie past. We kozen voor een gemiddelde benadering met als doel de meest voorkomende HMO's op wereldschaal te zien." Verder stelt ze: "Gezien de complexiteit van HMO gegevens, besloten we dat een meer pragmatische aanpak voor het begrijpen van de meest voorkomende HMO's waarde zou toevoegen aan de literatuur over HMO niveaus in moedermelk."

De algemene trends uit dsm-firmenich's studie komen overeen met andere studies, d.w.z. er is een algehele daling in de totale HMO-concentratie in de loop van de lactatie, met uitzondering van een paar individuele HMO's die in ditzelfde tijdsbestek toenemen.

Hun analyse was erop gericht om de relatieve verhoudingen van individuele HMO's in rijpe menselijke melk - in het onderzoek gedefinieerd als melk geproduceerd tijdens de dagen 14-90 van de lactatie - te illustreren in de context van de totale HMO-hoeveelheden. De resultaten van deze analyse worden beschreven door Soyyilmaz: "Hoewel er een groot aantal individuele HMO's zijn, ruwweg 200, vormt een relatief laag aantal HMO's de meerderheid van de totale HMO-fractie in moedermelk. Meer specifiek blijkt dat de top zes HMO's meer dan 50% en de top vijftien meer dan 75% uitmaken van de totale HMO-component in moedermelk. Deze gegevens vertellen ons ook dat een groot aantal HMO's moet worden gevonden in relatief lage hoeveelheden."³

De gegevens die voortkomen uit de analyse van dsm-firmenich leveren zinvolle streefwaarden op voor het bestuderen van de toevoeging van HMO's aan zuigelingenvoeding. Dr. Rohrig vertelt ons: "De gebundelde aanpak biedt universele additiedoelen voor het testen van deze belangrijke oligosacchariden in zuigelingenvoeding. Het al dan niet secretor zijn van een moeder is waarschijnlijker het resultaat van een evolutionair biologisch effect dat alle gerelateerde voordelen tussen de moeder en het kind tegen elkaar afweegt. De samengevoegde gegevens tonen ons dus betekenisvolle niveaus over de hele populatie. Deze niveaus dienen dan als richtlijn voor het testen van gunstige resultaten wanneer HMO's worden toegevoegd aan zuigelingenvoeding. Bovendien helpt inzicht in de variabiliteit van HMO's ons bij het vaststellen van veilige niveaus voor de algemene bevolking."

Geografie wordt vaak besproken als een factor die de samenstelling van HMO's beïnvloedt. Eerdere studies hebben licht geworpen op de mogelijke invloed van geografie op het HMO-profiel. McGuire et al. rapporteerden bijvoorbeeld dat 3-FL-niveaus bij Zweedse moeders drie keer zo hoog waren als bij moeders op het platteland van Gambia.²⁵ Zhou en collega's hebben gegevens verzameld die de dynamische veranderingen in HMO's beschrijven die specifiek zijn voor de Chinese bevolking.²⁶

De wetenschappers van dsm-firmenich bieden wat extra context voor de rol van geografie in de samenstelling van HMO's. "Waargenomen regionale verschillen in HMO's zijn voornamelijk een functie van lokale verschillen in genetische prevalentie, en dus kan geografie gezien worden als een genetische invloed op de samenstelling van HMO's," legt Dr. Rohrig uit.  Soyyilmaz is het daarmee eens: "Volgens de beschikbare gegevens zijn er wel verschillen tussen geografische gebieden, maar de betekenis daarvan wordt niet volledig begrepen. HMO-profielen zijn zeker niet identiek in verschillende landen, maar over het algemeen lijken de meest voorkomende structuren dezelfde te zijn."³ De groep is het ermee eens dat er meer regionale kwantitatieve HMO-studies met grotere steekproeven nodig zijn. Deze zouden nodig zijn om te begrijpen of er echte geografische verschillen zijn in de profielen van HMO's.

Hoewel er veel bewijs is voor de rol van VLO's in de voeding op jonge leeftijd, is de wetenschappelijke gemeenschap geïnteresseerd in verder onderzoek dat kan leiden tot een meer toegesneden benadering van de toepassing van VLO's. De onderzoekers van dsm-firmenich deelden hun visie op andere vragen waarvan ze hopen dat ze door klinische studies worden onderzocht: "De globale gehaltes in gebundelde humane melk bieden een goede basis voor hoe HMO innovatie in zuigelingenvoeding moet worden benaderd. De kennis die we hebben opgedaan in ons onderzoek dient als praktische leidraad voor degenen die klinische onderzoeken uitvoeren om de voordelen van HMO-supplementatie te beoordelen. Menselijke melk is altijd de norm voor zuigelingenvoeding, maar we zijn er collectief ook verantwoordelijk voor om aan te tonen dat de toevoeging van nieuwe ingrediënten aan zuigelingenvoeding leidt tot significante verbeteringen in de gezondheid van zuigelingen." 

De studies die tot nu toe zijn uitgevoerd naar de samenstelling van HMO's leveren voldoende bewijs van de variatie, variëteit en complexiteit van HMO's in moedermelk. Wetenschappers van dsm-firmenich zullen doorgaan met het verzamelen van gegevens over HMO-niveaus om antwoorden te vinden op enkele van de vragen die blijven bestaan rond de dynamiek van HMO-niveaus en -concentraties. Innovatie op het gebied van zuigelingenvoeding wordt voortdurend gedreven door het doel om een product te maken dat qua samenstelling en functie dichter bij menselijke melk ligt. Volharding in het blootleggen van de fijnere details van het HMO profiel dat het meest representatief is voor gezonde moeders over de hele wereld is een waardig doel.  

dsm-firmenich is een betrouwbare, end-to-end, innovatieve, doelgerichte partner met deskundige diensten voor het leveren van wetenschappelijk onderbouwde voedings- en gezondheidsproducten en hoogwaardige, op maat gemaakte oplossingen.