Nuevas perspectivas sobre la ciencia de las HMO. 3.ª parte: Los posibles beneficios de las HMO para el sistema inmunitario

La nutrición en la primera infancia tiene repercusiones en la salud futura: Opiniones de los expertos

• En este tercer artículo, « » (Oligosacáridos de la leche materna: ¿qué son y qué hacen?), publicado en , que forma parte de una serie de tres artículos sobre el impacto de los oligosacáridos de la leche materna (HMO) en la salud humana, analizamos el papel potencial de los HMO en el desarrollo y el funcionamiento del sistema inmunitario. Además, se analiza la evolución de los conocimientos científicos sobre cómo los HMO podrían influir en el eje intestino-cerebro-sistema inmunitario. 
• Los HMO, el tercer componente más abundante de la leche materna (excluyendo el agua) después de la grasa y la lactosa, han demostrado su potencial para modular la inmunidad neonatal en estudios de investigación preclínica.^1-5 Además, están surgiendo datos clínicos sobre los posibles beneficios inmunitarios para los lactantes.^6,7 Los científicos están deseosos de descubrir más detalles sobre cómo los HMO podrían influir positivamente en la inmunidad y contribuir a la salud humana.^8,9 
• En este artículo, la Dra. Louise Kristine Vigsnæs, directora del departamento de Biología de dsm-firmenich, y Stine Dam Jepsen, investigadora de dsm-firmenich, ofrecen una visión general de lo que se sabe sobre cómo los HMO pueden influir en la inmunidad y explican cómo debemos interpretar la evidencia disponible hasta la fecha. 

Los científicos analizan el posible impacto de las HMO en la inmunidad

Dado que los HMO constituyen una gran proporción de la composición de la leche materna y son un claro factor diferenciador entre la leche materna y la leche de vaca,^1,2 los científicos se han interesado por comprender el papel que desempeñan en el desarrollo humano. Además, los lactantes alimentados con leche materna experimentan una serie de efectos positivos y únicos para la salud , que podrían potencialmente atribuirse a los HMO,  en comparación con los lactantes alimentados con leche de fórmula , quienes por lo general no ingieren HMO.¹⁰ De entre las numerosas moléculas bioactivas presentes en la leche materna, los HMO son los más abundantes, lo que aumenta la curiosidad sobre cómo benefician al cuerpo humano.^11,12  

Cada vez hay más datos sobre las HMO y su impacto en el sistema inmunitario, y gran parte de ellos proceden de estudios preclínicos. Los datos de sugieren que las HMO podrían influir en el sistema inmunitario a través de una serie de mecanismos propuestos en  : mediante la modificación de la microbiota intestinal,^1,13,14 a través de su capacidad para impedir que organismos indeseables se adhieran a las paredes celulares, ^5,15,16 y mediante el apoyo a la respuesta inmunitaria.^1,17,18 Se necesitan más investigaciones y datos clínicos adicionales antes de poder comprender claramente cómo influyen las HMO en el sistema inmunitario, pero los datos que están surgiendo son prometedores.^8,9

La primera infancia es una etapa fundamental para el desarrollo del sistema inmunitario  

Louise Vigsnaes, , directora de del departamento de Biología de dsm-firmenich, y ; y Stine Dam Jepsen, investigadora de dsm-firmenich, , contribuyen a nuestra comprensión de los HMO y la inmunidad a través de la siguiente sesión de preguntas y respuestas (Q&A&). Para empezar, se analiza el desarrollo del sistema inmunitario en las primeras etapas de la vida:    

Q: Describe cómo se desarrolla el sistema inmunitario y cómo evoluciona en un bebé sano nacido a término. Además, ¿cuándo se considera que la función « » del sistema inmunitario  ha «madurado»?

El sistema inmunitario es dinámico y va cambiando y adaptándose a lo largo de todo el ciclo vital. Durante el parto, un bebé pasa de un entorno casi estéril a otro repleto de antígenos, muchos de los cuales están relacionados con la beneficiosa microbiota intestinal , aunque algunos de ellos pueden estar asociados a patógenos.  Este cambio obliga al sistema inmunitario del lactante a comenzar a distinguir entre antígenos no peligrosos y peligrosos , y a responder de forma adecuada a aquellos que representan un peligro.^19,21  Sin embargo, tanto el sistema inmunitario innato como el adaptativo  del recién nacido son inmaduros en comparación con el de los niños mayores y los adultos, lo que hace que el lactante sea susceptible a las infecciones. Los primeros años de vida son una etapa crucial en la que se forma el sistema inmunitario, y son múltiples los factores que contribuyen a su desarrollo, entre ellos el tipo de parto (es decir, vaginal frente a cesárea), la edad gestacional al nacer, el tipo de alimentación  (por ejemplo, leche materna, leche de fórmula o ambas) y incluso influencias ambientales como  la ubicación geográfica.^19,40 A medida que  el sistema inmunitario madura durante los primeros años de vida, se desarrolla hasta convertirse en una primera línea de defensa más eficaz contra las bacterias o los virus patógenos.¹⁹

La maduración del sistema inmunitario es un proceso dinámico y complejo, pero se considera que su funcionalidad alcanza su máximo nivel cuando llegamos a la adolescencia y la edad adulta temprana. En la tercera edad, la funcionalidad del sistema inmunitario disminuye y pierde eficacia.^21,23

P: Aproximadamente el 70 % de las células del sistema inmunitario se encuentran en el intestino, lo que ilustra el importante papel que desempeña el tracto gastrointestinal en la inmunidad. Describe cómo el intestino desempeña un papel fundamental en el funcionamiento de nuestro sistema inmunitario.

El intestino es un órgano impresionante y constituye el compartimento más grande del sistema inmunitario .  La pared intestinal desempeña una función fundamental en la absorción de nutrientes, al tiempo que impide que microorganismos indeseables penetren en el torrente sanguíneo. De hecho, el intestino es la superficie más extensa del cuerpo expuesta a sustancias extrañas y microbios.²⁴ Además, el intestino alberga una cantidad infinita de microorganismos, la mayoría de los cuales son inofensivos y pueden incluso aportar beneficios al huésped, como, por ejemplo, ayudar a educar al sistema inmunitario y favorecer una respuesta inmunitaria adecuada.²⁵ Sin embargo, el intestino también puede albergar agentes infecciosos y material extraño problemático. 

La microbiota intestinal es capaz de mitigar el número casi infinito de posibles amenazas para nuestra salud gracias a algunos de los mecanismos de defensa más eficaces del organismo. Entre ellos se incluyen la pared intestinal —que funciona como barrera física—, así como las bacterias comensales. Se trata de bacterias « » que contribuyen a crear un entorno desfavorable para los patógenos, impidiendo que estos invadan y colonicen el tracto gastrointestinal, y favorecen el funcionamiento óptimo del sistema inmunitario del huésped.^26,27 Además de estos factores protectores, los distintos tipos de células inmunitarias desempeñan funciones fundamentales para el funcionamiento general del sistema inmunitario. Entre ellas se incluyen: 1) las células inmunitarias «fagocíticas» del sistema inmunitario innato , que constituyen la primera línea de defensa al ingerir y eliminar material extraño y microorganismos indeseables; y 2) las células inmunitarias linfocíticas específicas de antígenos del sistema inmunitario adaptativo, que combaten la intrusión de agentes extraños cuando el sistema inmunitario innato se ve comprometido.²⁸ ¡Sin embargo, es fundamental que la respuesta inmunitaria sea equilibrada! Si los mecanismos de defensa del organismo no logran eliminar a los intrusos, pueden producirse infecciones. Por otro lado, si el organismo desencadena una reacción inmunitaria contra antígenos inocuos , esto puede provocar inflamación persistente o autoinmunidad (ataque a las propias células).²⁹

Los estudios preclínicos y clínicos   revelan cómo las HMO refuerzan el sistema inmunitario 

Q: Existen algunos estudios interesantes a nivel celular y en animales que sugieren que los HMO podrían influir en la inmunidad. ¿Podrías explicar a qué se debe esto?

Los datos recientes de estudios preclínicos han demostrado que los HMO pueden influir en el sistema inmunitario de diferentes maneras, por ejemplo, al impedir la acción del propio agente nocivo, al favorecer la salud de la microbiota intestinal y crear un entorno favorable en el intestino para el crecimiento de microorganismos beneficiosos, o al modular las propias células inmunitarias. Los estudios in vitro han demostrado que los HMO pueden impedir la adhesión de microorganismos indeseables a las células intestinales^5,30,31 e inhibir el crecimiento y la formación de biopelículas por parte del Streptococcus del grupo B.^4,3  Los estudios in vitro también han demostrado que, cuando las bacterias intestinales específicas utilizan los HMO, se producen biomoléculas como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Estas biomoléculas contribuyen a crear un nicho ecológico que puede resistir la colonización por parte de microorganismos indeseables.³³

Actualmente se está investigando la capacidad de las HMO para interactuar con las células inmunitarias o activarlas, y se necesitan más estudios para comprender plenamente este mecanismo. Las primeras investigaciones en este ámbito incluyen un estudio que reveló —en un modelo in vitro— que los HMO ácidos, como el 3’SL, reducían los marcadores de inflamación.³⁴ En un modelo de lechones , se observó que los HMO 2’FL, LNnT y 6’SL reducían la duración de la diarrea,³⁵y y que, en combinación con el 3’SL, alteraban tanto las células inmunitarias sistémicas como las gastrointestinales en los animales infectados.³⁶

A partir de los estudios preclínicos mencionados anteriormente, observamos que los diferentes HMO pueden afectar al sistema inmunitario de distintas maneras, por lo que hemos llegado a comprender que la estructura de los HMO influye en su funcionalidad. Se ha demostrado que los HMO fucosilados se degradan en ácidos grasos de cadena corta (AGCC), lo que favorece la formación de una comunidad de microbios beneficiosos en el tracto gastrointestinal y contribuye a la salud inmunológica.³³ No obstante, es necesario seguir investigando en este ámbito antes de poder comprender plenamente cómo las diferentes estructuras de los HMO influyen en sus propiedades reguladoras del sistema inmunológico.

P: En relación con los datos relacionados con los HMO y la inmunidad en las primeras etapas de la vida, ¿qué nos indica la ciencia actual sobre el papel de  los HMO en el  desarrollo y/o funcionamiento del sistema inmunitario de los lactantes? 

Los datos de ensayos clínicos sugieren que las HMO podrían contribuir a reforzar el sistema inmunitario durante la primera infancia. Puccio y sus colaboradores informaron de que la adición de 2’FL y LNnT a una fórmula infantil estándar dio lugar a reducciones en la incidencia de bronquitis, infecciones del tracto respiratorio inferior, y el uso de medicamentos antipiréticos y antibióticos, según informaron los padres.6 Es importante señalar que, aunque los lactantes fueron alimentados con la fórmula enriquecida con HMO durante los primeros seis meses de vida, varios de estos efectos beneficiosos sobre el sistema inmunitario se observaron hasta los 12 meses de edad.  Curiosamente, una segunda publicación derivada del mismo estudio reveló que la administración de suplementos de 2’FL y LNnT provocó un aumento de las bifidobacterias en la microbiota fecal de los lactantes, la cual es más similar a la de los lactantes alimentados con leche materna. Además, los lactantes con mayores cantidades de bifidobacterias presentaron un consumo de antibióticos significativamente menor según lo informado por los padres a lo largo del primer año de vida.⁷

Otro estudio clínico reveló que la adición de 2’FL a una fórmula infantil estándar dio lugar a una menor incidencia de eventos «infecciosos» en comparación con la fórmula de control³⁷ y un análisis post hoc adicional puso de manifiesto una disminución significativa de las infecciones de las vías respiratorias.³⁸ Otra publicación del mismo estudio concluyó que la expresión de citocinas en los lactantes alimentados con fórmula enriquecida con 2’FL se acercaba más a la del grupo alimentado con leche materna que a la de los lactantes alimentados con la fórmula de control sin 2’FL.³⁹ A juzgar por la evidencia clínica disponible en la actualidad, parece que el 2’FL y el LNnT podrían influir en el desarrollo y/o la funcionalidad del sistema inmunitario de los lactantes; sin embargo, será interesante examinar en el futuro el impacto de otras estructuras de los HMO en la inmunidad.

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