Wichtige Einblicke in die Oligosaccharide der Muttermilch

• Humanmilch-Oligosaccharide (HMOs) sind unverdauliche komplexe Kohlenhydrate, die in der Humanmilch sehr reichlich vorhanden sind. Es wurden mehr als 200 verschiedene HMOs identifiziert, was die Vielfalt dieses biologisch aktiven Bestandteils der menschlichen Milch widerspiegelt. _^1,2

• Eine aktuelle Studie unter der Leitung von dsm-firmenich-Wissenschaftlern gibt einen einzigartigen Einblick in die dynamische und variable Natur der HMO-Zusammensetzung.³
• Das Forschungsteam von dsm-firmenich wandte einen innovativen Ansatz an, um die weltweit am häufigsten vorkommenden HMOs in der Muttermilch während der Laktation zu bestimmen. Die gewonnenen Erkenntnisse bieten eine wichtige Perspektive für HMO-Innovationen in der Säuglingsernährung. 

Humanmilch ist der Goldstandard für die Ernährung im frühen Kindesalter, und Humanmilch-Oligosaccharide (HMO) sind der drittgrößte feste Bestandteil der Humanmilch. Die Bedeutung von HMOs für die Gesundheit und Entwicklung von Kindern wird zunehmend anerkannt.^4,5

Es gibt klinische Belege für die Fähigkeit von HMOs, ein ausgewogenes Mikrobiom und das Immunsystem zu unterstützen.^6,7 Diese Oligosaccharide werden seit kurzem auch Säuglingsnahrung zugesetzt und bieten Säuglingen, die mit Muttermilch gefüttert werden, einige der Vorteile der menschlichen Milch. Während sich diese Innovation in der Säuglingsernährung entfaltet, forschen Wissenschaftler weiter an HMOs, um besser zu verstehen, warum sie ein so wichtiger Bestandteil der menschlichen Milch sind und welche Rolle sie in der frühen menschlichen Entwicklung spielen.

Da die Zusammensetzung der Humanmilch als Vorbild für Säuglingsnahrung dient, ist es wichtig, dass die HMO-Innovation für Säuglinge auf den HMO-Gehalt und die HMO-Konzentration in der Humanmilch abgestimmt ist. Zu diesem Zweck hat eine Gruppe von Wissenschaftlern von dsm-firmenich vor kurzem eine Untersuchung zur Bewertung und Einstufung der HMO-Konzentration bei gesunden Müttern während der gesamten Stillzeit auf globaler Ebene abgeschlossen. Das Team wurde von Buket Soyyilmaz, MSc, Associate Scientist, geleitet und umfasste Beiträge von Marta Hanna Miks, PhD, DSc, Senior Regulatory and Scientific Affairs Manager, und Christoph Rohrig, PhD, Head of HMO Regulatory Affairs, neben anderen Forschungsassistenten.

Ziel des Teams war es, die beträchtliche Variabilität und den dynamischen Charakter der HMOs während der Laktation zu veranschaulichen. Dr. Rohrig erklärt: "HMOs sind keine statischen Bestandteile; ihre Konzentrationen ändern sich im Laufe der Laktation. Da es mehr als 200 HMOs in der menschlichen Milch gibt, ändert sich die kollektive HMO-Zusammensetzung ständig, da sich die einzelnen HMOs verändern - sie ist sehr dynamisch.

 Soyyilmaz liefert ein Beispiel: "Die Konzentration der gesamten und der meisten einzelnen HMOs erreicht kurz nach der Geburt ihren Höhepunkt, nimmt dann aber mit fortschreitender Laktation ab. Beispielsweise sind HMOs wie 2-Fucosyllactose (2'FL) im Kolostrum am häufigsten vorhanden, nehmen dann aber im Laufe der Zeit stetig ab.^3,8,9 Umgekehrt sehen wir, dass 3-Fucosyllactose (3-FL), ein HMO mit einer ähnlichen Struktur, im Laufe der Zeit stetig ansteigt und mit 24 Monaten Konzentrationen erreicht, die zehnmal höher sind als im ersten Monat." ^8,9 Selbst nach dem oben beschriebenen Rückgang bleibt 2'FL in den späteren Phasen der Stillzeit bei den meisten Müttern wahrscheinlich das am häufigsten vorkommende HMO in der Muttermilch.^3,8 Diese Erkenntnis deutet auf eine Schlüsselrolle von 2'FL für das Wachstum und die Entwicklung von Säuglingen hin.¹⁰

Neben den Auswirkungen der Zeit spielt die individuelle Genetik eine wichtige Rolle bei der Zusammensetzung und Variabilität des HMO-Profils einer Mutter. Dr. Miks erklärt: "Die Unterschiede in der HMO-Zusammensetzung zwischen den Müttern sind größtenteils genetisch bedingt, insbesondere durch die Expression von zwei wichtigen Enzymen, den so genannten Fucosyltransferasen, die als FUT2 und FUT3 bezeichnet werden. Die Aktivität von FUT2 und FUT3 wird durch den Secretor (Se)- und Lewis (Le)-Blutgruppenstatus der Frau beeinflusst.^4,11,12 Bemerkenswert ist, dass es in der Allgemeinbevölkerung Polymorphismen für die Expression dieser Enzyme gibt, was bedeutet, dass einige Mütter aktive Gene für eines oder zwei dieser Enzyme besitzen, während andere dies nicht tun." Daraus ergeben sich vier verschiedene Milchphänotypen, die vier verschiedene Kategorien der typischen HMO-Zusammensetzung ergeben.^4,12

Tabelle 1: Milchgruppen nach Blutgruppe und Sekretorstatus ^3,4,12,13

Die vier verschiedenen Milchphänotypen werden in der gesamten Population in unterschiedlicher Häufigkeit beobachtet. Es ist bekannt, dass etwa 80 % der Weltbevölkerung das Sekretor-Gen in sich tragen - diese Gruppe wird als "Sekretoren" bezeichnet -, während etwa 20 % das Gen nicht tragen und als "Nicht-Sekretoren" bezeichnet werden.^3,4

Jeder der vier verschiedenen Milchphänotypen oder -gruppen hat eine etwas charakteristische HMO-Zusammensetzung. Angesichts der Häufigkeit von Frauen, die das Sekretor-Gen besitzen, sind HMO-Profile, die mit Sekretor-Phänotypen assoziiert sind, am häufigsten anzutreffen.

Weitere Faktoren beeinflussen ebenfalls die Zusammensetzung der HMOs, aber Dr. Miks erklärt, dass der Einfluss anderer Variablen noch nicht gut erforscht ist. Zu den weiteren Faktoren gehören das Alter der Mutter, ihr Gesundheitszustand und ihre Ernährung, das Schwangerschaftsalter des Kindes bei der Geburt und bis zu einem gewissen Grad auch die geografische Lage.^3,14

Neben dem Wunsch zu verstehen, wie sich HMOs im Laufe der Zeit und in verschiedenen Regionen verändern, haben andere Forschungsarbeiten versucht zu verstehen, ob unterschiedliche HMO-Profile zu unterschiedlichen gesundheitlichen Ergebnissen bei Säuglingen führen. Auch wenn diese Frage noch nicht endgültig beantwortet ist, deuten mehrere Beobachtungsstudien darauf hin, dass es tatsächlich einen Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung der mütterlichen HMO und den gesundheitlichen Folgen für das Kind gibt.

Lewis et al. berichteten, dass Säuglinge von Sekretor-Müttern eine schnellere Kolonisierung von Bifidobakterien aufwiesen, und vermuteten, dass dies auf das mit dem Sekretor-Phänotyp verbundene HMO-Profil zurückzuführen sein könnte.¹⁵ Dieses Ergebnis stimmt mit der Studie von Smith-Brown et al. überein, in der ebenfalls ein positiver Zusammenhang zwischen dem Sekretor-Status und der Häufigkeit von Bifidobakterien beobachtet wurde.¹⁶ Im Gegensatz dazu stellte eine andere Studie fest, dass die Gattung Bifidobacterium bei Säuglingen von Nicht-Sekretor-Müttern stark angereichert war.¹⁷

Auch die Häufigkeit von Durchfall bei Säuglingen wurde mit dem Sekretorstatus der Mütter in Verbindung gebracht.^18,19 Darüber hinaus wurde mütterliche Fettleibigkeit mit der HMO-Konzentration in Verbindung gebracht, die wiederum mit dem Wachstum des Säuglings in den ersten sechs Lebensmonaten assoziiert wurde.²⁰ Insgesamt deuten diese Studien auf ein Zusammenspiel mehrerer Variablen hin, die letztendlich die HMO-Zusammensetzung, das Mikrobiom des Säuglings und die gesundheitlichen Ergebnisse beeinflussen. 

Soyyilmaz liefert einen gewissen Kontext für diese Bereiche der klinischen Untersuchung: "Die Daten aus diesen und anderen Beobachtungsstudien deuten zwar auf interessante Zusammenhänge zwischen den genetischen Faktoren, die die HMO-Zusammensetzung beeinflussen, und den gesundheitlichen Ergebnissen bei Säuglingen hin, doch zeigen die widersprüchlichen Ergebnisse, dass die Auswirkungen des mütterlichen Sekretorstatus auf die Gesundheit von Säuglingen wissenschaftlich noch nicht ausreichend geklärt sind."

Mehrere Studien beschreiben bereits die Konzentrationen und sich verändernden Muster von HMOs, aber diese Bewertungen konzentrieren sich zumindest teilweise auf den Sekretariatsstatus der Mütter. ^9,21-24 Einen anderen Ansatz verfolgte das Forschungsteam von dsm-firmenich mit dem Ziel, die am häufigsten vorkommenden HMOs zu bestimmen und die entsprechenden Konzentrationen zu beschreiben, die weltweit während der gesamten Laktation in der menschlichen Muttermilch beobachtet werden, unabhängig von den durch genetische und nicht-genetische Faktoren verursachten Schwankungen. In diesem Sinne wendeten die Autoren eine gepoolte Methode an, bei der sie Daten zu Milchproben aus allen relevanten und zuverlässigen HMO-Konzentrationsaufzeichnungen, die sie identifiziert hatten, kombinierten.

Obwohl dies in der wissenschaftlichen Gemeinschaft umstritten ist, erklärt Soyyilmaz: "Der Vorteil der Auswertung des durchschnittlichen HMO-Gehalts in gepoolter Milch besteht darin, dass ein allgemeiner Näherungswert ermittelt werden kann, der im Durchschnitt für die gesamte Bevölkerung gilt. Wir haben uns für einen mittleren Ansatz entschieden, um die am häufigsten vorkommenden HMOs auf globaler Ebene zu ermitteln." Weiter erklärt sie: "Angesichts der Komplexität der HMO-Daten haben wir beschlossen, dass ein pragmatischerer Ansatz zum Verständnis der am häufigsten vorkommenden HMOs insgesamt einen Mehrwert für die Literatur zum HMO-Gehalt in menschlicher Muttermilch darstellen würde."

Die allgemeinen Trends, die in der Studie von dsm-firmenich ermittelt wurden, stimmen mit anderen Studien überein, d. h. die Gesamtkonzentration der HMOs nimmt im Laufe der Laktation insgesamt ab, mit Ausnahme einiger weniger einzelner HMOs, die im gleichen Zeitraum zunehmen.

Ziel ihrer Analyse war es, die relativen Anteile der einzelnen HMOs in reifer Muttermilch - in der Studie definiert als Milch, die während der Tage 14-90 der Laktation produziert wird - im Kontext der Gesamtmenge an HMOs zu veranschaulichen. Die Ergebnisse dieser Analyse werden von Soyyilmaz beschrieben: "Obwohl es eine große Anzahl einzelner HMOs gibt, etwa 200, macht eine relativ geringe Anzahl von HMOs die Mehrheit der gesamten HMO-Fraktion in der menschlichen Milch aus. Es zeigt sich, dass die sechs wichtigsten HMOs über 50 % und die fünfzehn wichtigsten über 75 % der gesamten HMO-Komponente in der Muttermilch ausmachen. Aus diesen Daten geht auch hervor, dass eine große Anzahl von HMOs in relativ geringen Mengen vorhanden sein muss."³

Die aus der Analyse von dsm-firmenich resultierenden Daten liefern aussagekräftige Zielwerte für die Untersuchung des Zusatzes von HMOs zu Säuglingsnahrung. Dr. Rohrig erklärt uns: "Der gepoolte Ansatz bietet universelle Zielwerte für die Prüfung dieser wichtigen Oligosaccharide in Säuglingsnahrung. Der Status einer Mutter als Sekretorin oder Nicht-Sekretorin ist eher das Ergebnis eines evolutionsbiologischen Effekts, der alle damit verbundenen Vorteile zwischen der Mutter und dem Kind ausgleicht. Die gepoolten Daten zeigen uns also aussagekräftige Werte für die gesamte Bevölkerung. Diese Werte dienen dann als Richtschnur für die Prüfung der positiven Ergebnisse, wenn HMOs der Säuglingsnahrung zugesetzt werden. Außerdem hilft uns das Wissen um die Variabilität der HMOs, sichere Werte für die allgemeine Bevölkerung festzulegen".

Die Geografie wird häufig als ein Faktor diskutiert, der die Zusammensetzung der HMOs beeinflusst. Frühere Studien haben den potenziellen Einfluss der geografischen Lage auf das Profil der HMO beleuchtet. So berichteten McGuire et al., dass der 3-FL-Spiegel bei schwedischen Müttern dreimal höher war als bei Müttern im ländlichen Gambia.²⁵ Zhou und Kollegen haben Daten zusammengestellt, die die dynamischen Veränderungen der HMOs speziell in der chinesischen Bevölkerung beschreiben.²⁶

Die Wissenschaftler von dsm-firmenich liefern einige zusätzliche Informationen über die Rolle der Geographie bei der Zusammensetzung von HMOs. "Die beobachteten regionalen Unterschiede bei HMOs sind in erster Linie eine Funktion lokaler Unterschiede in der genetischen Prävalenz, und daher könnte man die Geographie als einen genetischen Einfluss auf die HMO-Zusammensetzung betrachten", erklärt Dr. Rohrig.  Soyyilmaz stimmt dem zu: "Nach den verfügbaren Daten gibt es zwar geografische Unterschiede, aber die Bedeutung dieser Unterschiede ist nicht vollständig geklärt. Sicherlich sind die HMO-Profile in den verschiedenen Ländern nicht identisch, aber insgesamt scheinen die häufigsten Strukturen die gleichen zu sein."³ Die Gruppe ist sich einig, dass mehr regionale HMO-Quantifizierungsstudien mit größerem Stichprobenumfang erforderlich sind. Diese wären notwendig, um zu verstehen, ob es tatsächlich geografische Unterschiede bei den HMO-Profilen gibt.

Obwohl die Beweise für die Rolle von HMOs bei der Ernährung im frühen Kindesalter solide sind, ist die wissenschaftliche Gemeinschaft an weiteren Forschungsarbeiten interessiert, die einen maßgeschneiderten Ansatz für die Anwendung von HMOs ermöglichen könnten. Die dsm-firmenich-Forscher teilten ihre Ansichten zu anderen Fragen mit, von denen sie hoffen, dass sie durch klinische Studien erforscht werden: "Die globalen Gehalte in gepoolter Humanmilch bieten eine gute Grundlage dafür, wie die HMO-Innovation in Säuglingsnahrung angegangen werden sollte. Die aus unserer Studie gewonnenen Erkenntnisse dienen als praktischer Leitfaden für diejenigen, die klinische Studien zur Bewertung des Nutzens einer HMO-Supplementierung durchführen. Humanmilch ist immer der Standard für die Ernährung von Säuglingen, aber wir sind auch gemeinsam dafür verantwortlich zu zeigen, dass die Zugabe von neuen Inhaltsstoffen in Säuglingsnahrung zu bedeutenden Verbesserungen für die Gesundheit von Säuglingen führt". 

Die bisher durchgeführten Studien über die HMO-Zusammensetzung liefern zahlreiche Belege für die Variabilität, Vielfalt und Komplexität der HMOs in der menschlichen Milch. Die Wissenschaftler von dsm-firmenich werden weiterhin Daten über HMO-Werte sammeln, um Antworten auf einige der Fragen zu finden, die sich im Zusammenhang mit der Dynamik von HMO-Werten und -Konzentrationen stellen. Die Innovation im Bereich der Säuglingsnahrung wird ständig von dem Ziel vorangetrieben, ein Produkt zu entwickeln, das in Zusammensetzung und Funktion der menschlichen Milch am nächsten kommt. Es ist ein lohnendes Ziel, die Einzelheiten des HMO-Profils, das für gesunde Mütter in aller Welt am repräsentativsten ist, herauszufinden.  

dsm-firmenich ist ein zuverlässiger, innovativer und zweckorientierter Partner, der mit fachkundigen Dienstleistungen wissenschaftlich fundierte Ernährungs- und Gesundheitsprodukte und hochwertige, maßgeschneiderte Lösungen liefert.