Nitrit-Scavenger zur Nitrosamin-Minderung: Expertenmeinungen aus dem AAPS eChalk Talk von dsm-firmenich

Zusammenfassung

• Die Bekämpfung von Nitrosaminkontaminationen ist nach wie vor ein wichtiges Anliegen der Arzneimittelentwickler in der gesamten pharmazeutischen Industrie weltweit.
• dsm-firmenich präsentierte kürzlich in einem eChalk Talk der American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) Erkenntnisse zur Nitrosamin-Risikominderung. Die Experten des Unternehmens erörterten sichere und einfache Lösungen zur Minimierung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln.
• Lesen Sie weiter, um von den Referentinnen Dr. Anne-Cécile Bayne und Dr. Zdravka Misic zu erfahren, welche entscheidende Rolle Nitritfänger bei der Abschwächung der Nitrosaminbildung in Arzneimitteln spielen können und wie diese Antioxidantien sicher in eine breite Palette von Formulierungen integriert werden können.

Da sich die pharmazeutische Industrie allmählich auf die Folgen der Nitrosaminkontamination einstellt, hat sich der Schwerpunkt darauf verlagert, wirksame, sichere und einfache Strategien zu finden, um das mit diesen potenziellen Karzinogenen verbundene Risiko zu mindern. Um dieses wichtige Thema anzusprechen, hat dsm-firmenich kürzlich einen eChalk Talk der American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) mit dem Titel "Nitrite Scavengers - an elegant and simple solution to mitigate nitrosamines in drug products" gehalten. Während der Sitzung präsentierten die Experten von dsm-firmenich - Dr. Anne-Cécile Bayne und Dr. Zdravka Misic - ihre Erkenntnisse über den Einsatz von Nitritfängern als Lösung zur Minderung des Nitrosaminrisikos. Dieser Artikel hebt vier wichtige Erkenntnisse aus dem Webinar hervor und erklärt, wie Nitritfänger wie Alpha-Tocopherol und Ascorbinsäure eine sicherere Arzneimittelproduktion unterstützen können.  

1. Nitrosamine können auf jeder Stufe des Herstellungsprozesses ein Risiko darstellen

Während das Problem der Nitrosaminkontamination von Lebensmitteln seit den 1950er Jahren untersucht wird, wurde das Vorhandensein von Nitrosaminen in pharmazeutischen Produkten bis vor kurzem weniger gut untersucht. Im Jahr 2018 wurde festgestellt, dass eine Reihe von Arzneimitteln unerwünschte Nitrosamin-Verunreinigungen enthalten. Dies löste die Besorgnis aus, dass eine Nitrosaminkontamination häufiger vorkommen könnte als zunächst angenommen, und hat das Interesse an der Eindämmung dieses Risikos weiter verstärkt. Aber warum sind Nitrosamine so problematisch?

Dr. Anne-Cécile Bayne, Global Science & Innovation Lead bei dsm-firmenich, erklärt: "Nitrosamine werden gebildet, wenn ein Nitrosierungsmittel mit einem sekundären oder tertiären Amin reagiert. Diese Reaktion kann in jeder Phase der Arzneimittelherstellung und sogar während der Lagerung von Arzneimitteln auftreten. Da eine Reihe von Nitrosaminverbindungen ein krebserregendes Potenzial haben, sind viele Arzneimittelentwickler von dem Vorfall betroffen". In diesem Bereich wird hart daran gearbeitet, die Risiken besser zu verstehen, um geeignete Leitlinien für sicherere Arzneimittel festzulegen.

"Die Identifizierung von Nitrosaminen in Arzneimitteln hat die Hersteller in der gesamten pharmazeutischen Industrie vor eine große Herausforderung gestellt, und sie mussten entschlossen handeln, um die Öffentlichkeit zu beruhigen und die Sicherheit ihrer Produkte zu gewährleisten. Die Herausforderung hat sich jedoch durch die zahlreichen Möglichkeiten zur Bildung von Nitrosaminen in jeder Phase der Arzneimittelherstellung noch verschärft. Das Risiko hängt beispielsweise von den in der Formulierung verwendeten Inhaltsstoffen, dem verwendeten Wasser sowie von den Verpackungs- und Lagerungsentscheidungen ab, die während des Herstellungs- und Lieferkettenprozesses getroffen werden. All diese Faktoren können Bedingungen für die Bildung von Nitrosaminen schaffen.

2. Nitritfresser sind die Geheimwaffe bei der Nitrosaminbekämpfung

Dr. Zdravka Misic, Principal Scientist in Innovation bei dsm-firmenich, arbeitet derzeit an der Entwicklung verschiedener pharmazeutischer Formulierungen, die Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol enthalten, um deren Einfluss auf die Nitrosamin-Minderung zu untersuchen. Sie kommentiert: "Nitritfänger, wie Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol, bieten eine sichere und einfache Lösung für dieses Problem. Doch nicht alle Aasfresser sind gleich gut. Einige sind aktiver als andere, einige eignen sich besser für bestimmte Formulierungen als andere, und nicht alle sind in der Datenbank für inaktive Inhaltsstoffe der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) registriert.

Sowohl Ascorbinsäure als auch Alpha-Tocopherol sind Antioxidantien, die Nitrosierungsreaktionen in jeder Phase der Produktion und Lagerung blockieren. Ihr Zusatz zu Formulierungen wurde von der FDA als eine Strategie genannt, die es zu erforschen gilt.

3. Nitritfresser sind auch bei niedrigen Konzentrationen wirksam

In der von dsm-firmenich durchgeführten Studie wurden Placebo-Tabletten mit Ascorbinsäure in verschiedenen Konzentrationen (0,25, 0,50 und 1,00 %) hergestellt. Die Tabletten wurden dann sieben Tage lang bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert, bevor sie auf ihren Nitritgehalt untersucht wurden. Durch das Vorhandensein von Ascorbinsäure wurde der Nitritgehalt der Tabletten in allen Fällen deutlich verringert. Natürlich haben verschiedene Arzneimittel unterschiedliche Anforderungen an die Formulierung. Die hervorgehobenen Nitritfänger werden jedoch leicht verarbeitet, wie Dr. Zdravka Misic erklärt: "Ascorbinsäure eignet sich für verschiedene Verabreichungssysteme, die von Lösungen, Sirup, Gelen bis hin zu Injektionen, Tabletten und Kapseln reichen. Alpha-Tocopherol wird hauptsächlich für Cremes, Salben und Kapseln verwendet. Beide können in trockenen oder nassen Prozessen verwendet werden, unter Verwendung von Nassgranulations- oder Direktverpressungsmethoden; sie zeigen auch ein geringes Potenzial, die Arzneimittelabsorption im Magen-Darm-Trakt zu verändern, was sie zu einem wertvollen Werkzeug im Formulierungsentwicklungsprozess macht".

4. Sicher und wirksam

Dr. Anne-Cécile Bayne fasst die verschiedenen Vorteile dieser Nitritfänger zusammen: "Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol haben eindeutig das Potenzial, Teil erfolgreicher Strategien zur Eindämmung von Nitrosaminen zu sein, und können in verschiedenen Arzneimitteln und Herstellungsverfahren eingesetzt werden. Und was noch? Diese Nitritfänger haben eine geringe potenzielle regulatorische Belastung. Grund dafür sind die umfangreichen Sicherheitsdaten, die für diese Inhaltsstoffe vorliegen, und ihre bewährte Verwendung in der Pharma-, Nutrazeutika- und Lebensmittelindustrie.

dsm-firmenich: ein zuverlässiger Partner für eine sichere Arzneimittelherstellung

Als zielgerichteter Innovationspartner der pharmazeutischen Industrie kann dsm-firmenich Arzneimittelentwickler bei der Umsetzung einer bewährten Minderungsstrategie unterstützen - Ascorbinsäure und Alpha-Tocopherol-Nitrit-Fänger. Wir bieten die erforderliche technische Beratung für die Neuformulierung bestehender Produkte oder die Entwicklung neuer Arzneimittel. Wir bieten unseren Kunden nicht nur eine Reihe hochwertiger Ascorbinsäure- und Alpha-Tocopherol-Hilfsstoffe in Pharmaziequalität sowie das Fachwissen für deren Formulierung, sondern verfügen auch über umfangreiche Erfahrungen mit Nitritfängern, die durch fundierte Kenntnisse in Chemie und Toxikologie unterstützt werden.

Die Beratung von dsm-firmenich wird auch unter dem Gesichtspunkt der Nachhaltigkeit angeboten. sagt Dr. Anne-Cécile Bayne: "Für uns ist die Nachhaltigkeit untrennbar mit unserem Ziel verbunden, den Fortschritt zum Leben zu erwecken. Wir haben ehrgeizige Nachhaltigkeitsziele und eine starke Vision, um unseren gesamten CO2-Fußabdruck zu verbessern, unsere Kunden in die Lage zu versetzen, Lösungen durch nachhaltige Innovationen zu liefern, und uns für Systemtransformationen einzusetzen. So verursacht unsere Ascorbinsäure beispielsweise 52 % weniger Treibhausgasemissionen als durchschnittliche alternative Vitamin-C-Inhaltsstoffe. Kein Unternehmen kann jedoch aus eigener Kraft den Netto-Null-Status erreichen. Um unsere Partner bei der Erreichung ihrer Nachhaltigkeitsziele zu unterstützen, haben wir einen Fahrplan aufgestellt, der auf unserem Fachwissen im Bereich der Ökobilanzierung aufbaut, die die Umweltbelastung, den Ressourcenverbrauch und die Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit während des gesamten Lebenszyklus eines Produkts quantifiziert - und das ist bei unseren Lösungen zur Nitrosaminminderung nicht anders."